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WDR12

La proteína de biogénesis de ribosomas WDR12 es una proteína que en los humanos está codificada por el gen WDR12 en el cromosoma 2 . [5] [6] [7] Se expresa de forma ubicua en muchos tejidos y tipos de células. [8] WDR12 participa en la biogénesis de ribosomas y la proliferación celular como componente del complejo PeBoW. [5] Esta proteína está asociada con enfermedades cardiovasculares como la enfermedad de las arterias coronarias y el infarto de miocardio . [9] El gen PCSK9 también contiene uno de los 27 loci asociados con un mayor riesgo de enfermedad de las arterias coronarias. [10]

Estructura

Gene

El gen WDR12 reside en el cromosoma 2 en la banda 2q33.2 e incluye 13 exones . [7]

Proteína

WDR12 es miembro de la familia de repeticiones WD WDR12/YTM1 y contiene 7 repeticiones WD . [11] [5] Cada repetición de WD normalmente contiene un triptófano C-terminal - dipéptido de ácido aspártico y una glicina N-terminal - dipéptido de histidina . [12] La interrupción de estas repeticiones de 7 WD altera la estructura similar a una hélice formada y, en consecuencia, su localización nucleolar . [5] En el extremo N de WDR12 se encuentra un dominio similar a la ubiquitina (UBL) , que contiene un pliegue de agarre β similar al que se encuentra en la ubiquitina. El dominio UBL se une a la proteína motora midasina y facilita la liberación del complejo PeBoW, que está compuesto por WDR12, Pescadillo 1 ( PES1 ) y Bloque de proliferación 1 ( BOP1 ), a partir de partículas preribosomales. [12] [13]

Función

El gen WDR12 se expresa de forma ubicua durante la embriogénesis y se encuentran niveles elevados en el timo y los testículos de ratones adultos. [5] Es un factor crucial en la vía de biogénesis de los ribosomas de los mamíferos que forma un complejo estable llamado PeboW con Pes1 y Bop1 . [5] [6] WDR12 es necesario para el procesamiento del ARNr precursor 32S sin afectar la síntesis del transcrito primario 45S/47S y funciona en la maduración de la subunidad ribosomal 60S . El agotamiento de WDR12 inhibe gravemente la proliferación celular. [6] Se observa que el silenciamiento del ARNip de WDR12 in vitro resultó en una disminución de la fosforilación de p38 MAPK , HSP27 y ERK1/2 en miocitos neonatales, lo que puede dilucidar parcialmente el papel mecanicista de WDR12 en la regulación de la proliferación, diferenciación y supervivencia celular. . [14] [15] Dada la evidencia de la unión in vitro de WDR12 al dominio citoplasmático de Notch1 , se postula que WDR12 también funciona en la modulación de la actividad de señalización de Notch . [dieciséis]

Significación clínica

En humanos, un gran estudio de asociación de todo el genoma (GWAS) identificó varios polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) que eran reproducibles y estaban fuertemente asociados con un riesgo de enfermedad de las arterias coronarias e infarto de miocardio (es decir, ataques cardíacos ). En este gran estudio genético, un total de 46 loci genómicos se vincularon con variaciones en la susceptibilidad a la enfermedad de las arterias coronarias. [17] Dentro de los 46 SNP de todo el genoma, 12 indicaron una asociación con niveles de lípidos y 5 mostraron una asociación significativa con la presión arterial alta . En consecuencia, una de las variantes más fuertemente asociadas se localizó en el locus WDR12, que también se asoció inicialmente con el riesgo de infarto de miocardio de aparición temprana. [17] Sin embargo, aún se está identificando su papel celular y funcional exacto en el corazón.

Biomarcador

La expresión de WDR12 en el corazón de rata y en el corazón humano se estudió mediante la administración del gen WDR12 para examinar los efectos funcionales y estructurales directos de WDR12 en la remodelación desadaptativa cardíaca , en particular en el ventrículo izquierdo . Este estudio reciente reveló que la sobreexpresión de WDR12 mediante la administración de genes podría deteriorar la función tanto sistólica como diastólica del corazón de rata. Asimismo, análisis posteriores de una cohorte de 1400 sujetos humanos corroboraron que la variante WDR12 se asociaba con disfunción diastólica . [12]

Además, un estudio de puntuación de riesgo genético de locus múltiples, basado en una combinación de 27 loci, incluido el gen WDR12, identificó individuos con mayor riesgo tanto de incidencia como de eventos recurrentes de enfermedad de las arterias coronarias , así como un mayor beneficio clínico del tratamiento con estatinas . El estudio se basó en un estudio de cohorte comunitario (el estudio Malmo Diet and Cancer) y cuatro ensayos controlados aleatorios adicionales de cohortes de prevención primaria (JUPITER y ASCOT) y cohortes de prevención secundaria (CARE y PROVE IT-TIMI 22). [10]

Interacciones

Mapa de ruta interactivo

WDR12 participa en interacciones dentro de la vía principal de procesamiento de ARNr en el nucléolo.

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl lanzamiento 89: ENSG00000138442 - Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000026019 - Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ abcdef Hölzel M, Rohrmoser M, Schlee M, Grimm T, Harasim T, Malamoussi A, Gruber-Eber A, Kremmer E, Hiddemann W, Bornkamm GW, Eick D (agosto de 2005). "El WDR12 de mamíferos es un miembro novedoso del complejo Pes1-Bop1 y es necesario para la biogénesis de los ribosomas y la proliferación celular". La revista de biología celular . 170 (3): 367–78. doi :10.1083/jcb.200501141. PMC 2171466 . PMID  16043514. 
  6. ^ abc Rohrmoser M, Hölzel M, Grimm T, Malamoussi A, Harasim T, Orban M, Pfisterer I, Gruber-Eber A, Kremmer E, Eick D (mayo de 2007). "La interdependencia de Pes1, Bop1 y WDR12 controla la localización nucleolar y el ensamblaje del complejo PeBoW necesario para la maduración de la subunidad ribosomal 60S". Biología Molecular y Celular . 27 (10): 3682–94. doi :10.1128/MCB.00172-07. PMC 1899993 . PMID  17353269. 
  7. ^ ab "Entrez Gene: dominio de repetición 12 de WDR12 WD".
  8. ^ "BioGPS: su sistema de portal genético". biogps.org . Consultado el 23 de agosto de 2016 .
  9. ^ Consorcio de Genética del Infarto de Miocardio (marzo de 2009). "Asociación de todo el genoma del infarto de miocardio de aparición temprana con polimorfismos de un solo nucleótido y variantes del número de copias". Genética de la Naturaleza . 41 (3): 334–41. doi :10.1038/ng.327. PMC 2681011 . PMID  19198609. 
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  11. ^ "WDR12 - Proteína de biogénesis de ribosomas WDR12 - Homo sapiens (humano) - Gen y proteína WDR12". www.uniprot.org . Consultado el 23 de agosto de 2016 .
  12. ^ abc Moilanen AM, Rysä J, Kaikkonen L, Karvonen T, Mustonen E, Serpi R, Szabó Z, Tenhunen O, Bagyura Z, Näpänkangas J, Ohukainen P, Tavi P, Kerkelä R, Leósdóttir M, Wahlstrand B, Hedner T, Melander O, Ruskoaho H (1 de enero de 2015). "WDR12, un miembro del complejo nuclear PeBoW, está regulado positivamente en corazones defectuosos y provoca el deterioro de la función cardíaca". MÁS UNO . 10 (4): e0124907. Código Bib : 2015PLoSO..1024907M. doi : 10.1371/journal.pone.0124907 . PMC 4411154 . PMID  25915632. 
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  16. ^ Nal B, Mohr E, Silva MI, Tagett R, Navarro C, Carroll P, Depetris D, Verthuy C, Jordan BR, Ferrier P (enero de 2002). "Wdr12, un gen de ratón que codifica una nueva proteína WD-Repeat con un dominio amino terminal similar a una muesca". Genómica . 79 (1): 77–86. doi :10.1006/geno.2001.6682. PMID  11827460.
  17. ^ ab Kathiresan S, Voight BF, Purcell S, Musunuru K, Ardissino D, Mannucci PM, et al. (Marzo de 2009). "Asociación de todo el genoma del infarto de miocardio de aparición temprana con polimorfismos de un solo nucleótido y variantes del número de copias". Genética de la Naturaleza . 41 (3): 334–41. doi :10.1038/ng.327. PMC 2681011 . PMID  19198609. 

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