Venetoclax , vendido bajo las marcas Venclexta y Venclyxto , es un medicamento utilizado para tratar a adultos con leucemia linfocítica crónica (LLC), linfoma linfocítico pequeño (LLP) o leucemia mieloide aguda (LMA). [7] [8]
Los efectos secundarios más comunes son niveles bajos de neutrófilos (un tipo de glóbulo blanco), diarrea , náuseas , anemia (recuento bajo de glóbulos rojos), infección de nariz y garganta y cansancio. [8]
El venetoclax se une a una proteína llamada Bcl-2. [8] Esta proteína está presente en grandes cantidades en las células cancerosas de la LLC, donde ayuda a las células a sobrevivir durante más tiempo en el cuerpo y las hace resistentes a los medicamentos contra el cáncer. [8] Al unirse a Bcl-2 y bloquear sus acciones, el venetoclax causa la muerte de las células cancerosas y, por lo tanto, ralentiza la progresión de la enfermedad. [8]
En los EE. UU., venetoclax está indicado para adultos con leucemia linfocítica crónica (LLC) o linfoma linfocítico pequeño (LLP). [7] [9] La indicación no depende del estado de mutación (p. ej., deleción 17p , mutación IGHV , 12+ ).
En la UE, la monoterapia con venetoclax está indicada para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica (LLC) en presencia de deleción 17p o mutación TP53 en adultos que no son aptos para o han fracasado con un inhibidor de la vía del receptor de células B y para el tratamiento de la LLC en ausencia de deleción 17p o mutación TP53 en adultos que han fracasado tanto con la quimioinmunoterapia como con un inhibidor de la vía del receptor de células B. [8]
Venetoclax también está indicado como parte de una terapia combinada para la leucemia mieloide aguda (LMA). [7] Para este propósito, se utiliza con azacitidina , decitabina o citarabina en dosis bajas para adultos recién diagnosticados que tienen 75 años o más, o aquellos con otros problemas de salud para los que no se puede utilizar quimioterapia intensiva. [7]
Un estudio retrospectivo examinó las características y los resultados de 83 pacientes con LMA, de ≥75 años de edad, comparando dos períodos: 2016-2018 (36 pacientes, antes de la aprobación de Venetoclax) y 2019-2021 (47 pacientes, después de la aprobación de Venetoclax): Se encontró que durante 2019-2021 más pacientes ≥75 recibieron tratamiento anti-LMA que en 2016-2018 (87,2% frente a 55,6%, respectivamente), y diferentes resultados mejoraron significativamente en 2019-2021 en comparación con 2016-2018, por ejemplo: remisión completa (44,7% frente a 19,4%, respectivamente), tasa de mortalidad a 30 días (12,8% frente a 38,9%), supervivencia general a 1 año (29,8% frente a 11,1%), supervivencia libre de recaída a 1 año (57,1% frente a 14,3%) y supervivencia libre de eventos a 1 año (25,5% frente a 2,8%). [10]
Los efectos secundarios más comunes del venetoclax incluyen neutropenia (recuento bajo de glóbulos blancos), náuseas, anemia, diarrea, infección de las vías respiratorias superiores, fatiga y trombocitopenia (recuento bajo de plaquetas). Los efectos secundarios más importantes incluyen el síndrome de lisis tumoral y neutropenia grave. Además, este medicamento puede causar problemas de fertilidad en los hombres. [7]
El venetoclax es un mimético de BH3 . [11] El venetoclax bloquea la proteína antiapoptótica del linfoma de células B-2 (Bcl-2), lo que provoca la muerte celular programada de las células de la LLC. La sobreexpresión de Bcl-2 en algunas neoplasias linfoides se ha relacionado con una mayor resistencia a la quimioterapia. [12]
La concentración plasmática máxima alcanzada después de la administración oral se produjo entre 5 y 8 horas después de la dosis. [7] Se encontró que la concentración máxima en estado estacionario con una dieta baja en grasas a la dosis diaria de 400 mg fue de 2,1 ± 1,1 μg/ml. Se recomienda que venetoclax se administre con una comida. [7]
El volumen aparente de distribución del venetoclax es de aproximadamente 256–321 L. Se une en gran medida a las proteínas plasmáticas humanas. Dentro de un rango de concentración de 1–30 μM (0,87–26 μg/mL), la fracción no unida en el plasma fue inferior a 0,01. [7]
El venetoclax se metaboliza por el CYP3A4 / 5 , como lo demuestran los estudios in vitro. [7] Quienes utilicen el fármaco no deben consumir productos derivados del pomelo, ya que contienen inhibidores del CYP3A. [7] Además, mientras se utiliza venetoclax, no se recomienda utilizar otros fármacos que contengan inhibidores del CYP3A (es decir: eritromicina , ciprofloxacino , diltiazem , dronedarona , fluconazol , verapamilo ). [7] El venetoclax se excreta del organismo por vía fecal. [7]
En 2015, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) otorgó la designación de terapia innovadora a venetoclax para personas con LLC o LLC que han sufrido una recaída, se han vuelto intolerantes o refractarias al tratamiento previo. [ cita médica necesaria ]
En abril de 2016, la FDA aprobó el uso de venetoclax en pacientes con LLC que tienen deleción 17p (deleción ubicada en el brazo corto del cromosoma 17) y que han sido tratados con al menos una terapia previa. [13] [14] [15] [16] Según la tasa de respuesta general, la indicación fue aprobada bajo la aprobación acelerada de la FDA. [7]
La eficacia de venetoclax se probó en un ensayo clínico de un solo brazo con 106 participantes con LLC que tenían una deleción 17p y que habían recibido al menos una terapia previa. [14] Los participantes del ensayo tomaron venetoclax por vía oral todos los días, comenzando con 20 mg y aumentando durante un período de cinco semanas hasta 400 mg. [14] Los resultados mostraron que el 80 por ciento de los participantes del ensayo experimentaron una remisión completa o parcial de su cáncer. [14] El ensayo se llevó a cabo en los EE. UU., Canadá, Francia, Alemania, Polonia, el Reino Unido y Australia. [16]
A la solicitud de venetoclax se le concedió una revisión prioritaria y una aprobación acelerada junto con la designación de terapia innovadora y la designación de medicamento huérfano . [14]
El uso de venetoclax fue aprobado en la Unión Europea en diciembre de 2016. [8]
En junio de 2018, la FDA otorgó la aprobación regular a venetoclax para personas con LLC o linfoma linfocítico pequeño (LLP), con o sin deleción de 17p, que hayan recibido al menos una terapia previa. [17]
La aprobación se basó en MURANO (NCT02005471), un ensayo aleatorizado (1:1), multicéntrico, abierto de venetoclax con rituximab (VEN+R) versus bendamustina con rituximab (B+R) en 389 participantes con LLC que habían recibido al menos una línea de terapia previa. [17] Los participantes en el grupo VEN+R completaron un programa de aumento gradual de venetoclax de 5 semanas y luego recibieron venetoclax 400 mg una vez al día durante 24 meses medidos a partir de la fecha de inicio de rituximab. [17] El rituximab se inició después del aumento gradual de venetoclax y se administró durante 6 ciclos (375 mg/m2 por vía intravenosa en el día 1 del ciclo 1 y 500 mg/m2 por vía intravenosa en el día 1 de los ciclos 2 a 6, con una duración del ciclo de 28 días). [17] El grupo de comparación recibió 6 ciclos de B+R (bendamustina 70 mg/m2 los días 1 y 2 de cada ciclo de 28 días y rituximab en la dosis y el esquema descritos anteriormente). [17]
A la solicitud de venetoclax en combinación con rituximab se le concedió una revisión prioritaria junto con una designación de terapia innovadora . [17]
En noviembre de 2018, en los Estados Unidos, se aprobó venetoclax en combinación con azacitidina o decitabina o citarabina en dosis bajas para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda (LMA) recién diagnosticada en adultos de 75 años o más, o que tienen comorbilidades que impiden el uso de quimioterapia de inducción intensiva. [18]
La aprobación acelerada se basó en dos ensayos abiertos no aleatorizados en participantes con diagnóstico reciente de LMA que tenían ≥ 75 años de edad o tenían comorbilidades que impedían el uso de quimioterapia de inducción intensiva. [18] La eficacia se estableció en función de la tasa de remisión completa (RC) y la duración de la RC. [18]
El estudio M14-358 (NCT02203773) fue un ensayo clínico abierto, no aleatorizado de venetoclax en combinación con azacitidina (n = 67) o decitabina (n = 13) en participantes con diagnóstico reciente de LMA. [18] En combinación con azacitidina, 25 participantes lograron una RC (37 %, IC del 95 %: 26, 50) con una mediana de tiempo observado en remisión de 5,5 meses (rango: 0,4 a 30 meses). [18] En combinación con decitabina, 7 participantes lograron una RC (54 %, IC del 95 %: 25, 81) con una mediana de tiempo observado en remisión de 4,7 meses (rango: 1,0 a 18 meses). [18] El tiempo observado en remisión es el tiempo desde el inicio de la RC hasta la fecha de corte de los datos o la recaída de la RC. [18] En un estudio de fase 3 de azacitidina y venetoclax en leucemia mieloide aguda no tratada no elegible para quimioterapia de inducción estándar, la adición de venetoclax a azacitidina resultó en una mejora en la supervivencia general media (14,7 meses versus 9,6 meses) y mejoró las tasas de remisión completa. [19]
El estudio M14-387 (NCT02287233) fue un ensayo abierto, no aleatorizado de venetoclax en combinación con citarabina en dosis bajas (n = 61) en participantes con diagnóstico reciente de LMA, incluidos participantes con exposición previa a un agente hipometilante para un trastorno hematológico antecedente. [18] En combinación con citarabina en dosis bajas, 13 participantes lograron una RC (21 %, IC del 95 %: 12, 34) con un tiempo medio observado en remisión de 6 meses (rango: 0,03–25 meses). [18]
En mayo de 2019, la etiqueta se amplió mediante aprobación acelerada para incluir a todos los adultos con LLC/LLP independientemente del tratamiento previo o el estado de mutación. [9]
La aprobación se basó en CLL14 (NCT02242942), un ensayo aleatorizado (1:1), multicéntrico, abierto y controlado activamente de venetoclax en combinación con obinutuzumab (VEN+G) versus obinutuzumab en combinación con clorambucilo (GClb) en 432 participantes con LLC no tratada previamente con afecciones médicas coexistentes. [9]
El principal resultado de eficacia fue la supervivencia libre de progresión (SLP) evaluada por un comité de revisión independiente. [9] El ensayo demostró una mejora estadísticamente significativa en la SLP para los participantes que recibieron VEN+G en comparación con los que recibieron GClb (HR 0,33; IC del 95 %: 0,22, 0,51; p < 0,0001). [9] La SLP media no se alcanzó en ninguno de los dos grupos después de una duración media de seguimiento de 28 meses. [9] La tasa de respuesta general fue del 85 % en el grupo VEN+G en comparación con el 71 % en el grupo GClb, p = 0,0007. [9] El ensayo también demostró mejoras estadísticamente significativas en las tasas de negatividad de la enfermedad residual mínima (menos de una célula de LLC por 10 4 leucocitos) en la médula ósea y la sangre periférica. [9] Los datos de supervivencia general no estaban maduros en este análisis. [9]
La FDA utilizó el Programa Piloto de Ayuda para la Evaluación y Revisión de Oncología en Tiempo Real para esta solicitud y otorgó una revisión prioritaria, así como las designaciones de medicamento huérfano y terapia innovadora. [9] La aprobación se otorgó 3,7 meses antes de la fecha de la Ley de Tarifas para Usuarios de Medicamentos Recetados (PDUFA). [9]
AbbVie Inc. fabrica Venclexta. [14] Lo comercializan tanto Abbvie como Genentech USA, que es miembro del Grupo Roche. [14] AbbVie y Genentech comercializan el fármaco en Estados Unidos, pero solo AbbVie tiene derechos para hacerlo fuera de Estados Unidos. [20]
Según Drugs to Watch de Reuters en 2016, las ventas previstas para 2020 de venetoclax son de 1.480 millones de dólares . [21] : 3, 7–8 Se espera competencia, así como potencial de combinación, de otros medicamentos como ibrutinib e idelalisib , ambos también aprobados en 2014 para tratar la LLC. [21] : 7–8 [22]
Venetoclax está patentado por AbbVie Inc. [23] [24] [25] [26]
A partir de 2016 [actualizar], se había probado venetoclax para tratar otros cánceres hematológicos, incluido el linfoma no Hodgkin , el mieloma múltiple , el linfoma difuso de células B grandes y el linfoma folicular . [21] : 7–8
El 13 de junio de 2020, en el congreso anual de la Asociación Europea de Hematología (EHA) , AbbVie y Roche anunciaron los resultados de un ensayo de fase III que mostró una reducción del 34 por ciento en el riesgo de muerte en pacientes con LMA que no eran elegibles para quimioterapia intensiva tratados con venetoclax más azacitidina en comparación con azacitidina más placebo. [27] [28] [29] Varios ensayos han evaluado la combinación de venetoclax con quimioterapia intensiva en pacientes con LMA más jóvenes. [30]
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