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Trombospondina 1

La trombospondina 1 , abreviada como THBS1 , es una proteína que en los humanos está codificada por el gen THBS1 . [5] [6]

La trombospondina 1 es una subunidad de una proteína homotrimérica unida por disulfuro . Esta proteína es una glucoproteína adhesiva que media las interacciones entre células y entre células y matrices. Esta proteína puede unirse al fibrinógeno , la fibronectina , la laminina , los colágenos de tipo V y VII y las integrinas alfa-V/beta-1. Se ha demostrado que esta proteína desempeña funciones en la agregación plaquetaria, la angiogénesis y la tumorigénesis . [7] [8]

Función

La proteína trombospondina-1 es un miembro de la familia de las trombospondinas . Es una glucoproteína de matriz multidominio que ha demostrado ser un inhibidor natural de la neovascularización y la tumorigénesis en tejido sano. Se ha atribuido a la TSP1 la modulación tanto positiva como negativa de la adhesión, la motilidad y el crecimiento de las células endoteliales . Esto no debería sorprender si se tiene en cuenta que la TSP1 interactúa con al menos 12 receptores de adhesión celular, entre ellos CD36 , integrinas αv , integrinas β1, sindecano y proteína asociada a integrinas (IAP o CD47 ). También interactúa con numerosas proteasas implicadas en la angiogénesis , entre ellas el plasminógeno , la uroquinasa , la metaloproteinasa de matriz , la trombina , la catepsina y la elastasa .

La trombospondina-1 se une a los receptores de reelina , ApoER2 y VLDLR , lo que afecta la migración neuronal en la corriente migratoria rostral . [9]

Las diversas funciones de los TSR se han atribuido a varios motivos de reconocimiento. La caracterización de estos motivos ha llevado al uso de proteínas recombinantes que contienen estos motivos; estas proteínas recombinantes se consideran útiles en la terapia del cáncer. El TSP-1 3TSR (una versión recombinante del dominio antiangiogénico THBS1 que contiene las tres repeticiones de tipo 1 de trombosopondina-1) puede activar el factor de crecimiento transformante beta 1 (TGFβ1) e inhibir la migración de células endoteliales, la angiogénesis y el crecimiento tumoral. [10]

Estructura

La actividad de la trombospondina se ha mapeado en varios dominios, en particular el dominio amino-terminal de unión a heparina, el dominio procolágeno, las repeticiones de tipo I similares a properdina y el dominio carboxiterminal globular . La proteína también contiene repeticiones de tipo II con homología similar al factor de crecimiento epidérmico y repeticiones de tipo III que contienen una secuencia RGD . [11]

N-terminal

Se ha demostrado que el dominio de unión a heparina N-terminal de TSP1, cuando se aísla como un fragmento de 25 kDa , es un potente inductor de la migración celular en altas concentraciones. Sin embargo, cuando se escinde el dominio de unión a heparina de TSP1, se ha demostrado que los dominios antiangiogénicos restantes tienen una actividad antiangiogénica reducida en concentraciones bajas, donde se produce un aumento de la migración de células endoteliales (CE). Esto puede explicarse en parte por la capacidad del dominio de unión a heparina para mediar la unión de TSP1 a las células, lo que permite que los otros dominios ejerzan sus efectos. Las funciones separadas que desempeña la región de unión a heparina de TSP1 en concentraciones altas y bajas pueden ser en parte responsables de regular la naturaleza bifacética de TSP1 y darle una reputación de ser un regulador tanto positivo como negativo de la angiogénesis. [12]

Dominio del procolágeno

Se ha demostrado que tanto el dominio de procolágeno como las repeticiones de tipo I de TSP1 inhiben la neovascularización y la migración de EC . Sin embargo, es poco probable que los mecanismos de acción de estos fragmentos sean los mismos. Las repeticiones de tipo I de TSP1 son capaces de inhibir la migración de EC en un ensayo de cámara de Boyden después de una exposición de 3 a 4 horas, mientras que un período de exposición de 36 a 48 horas es necesario para la inhibición de la migración de EC con el dominio de procolágeno. [12] Mientras que el ensayo de membrana corioalantoidea (CAM) muestra que las repeticiones de tipo I de TSP1 son antiangiogénicas, también muestra que la secuencia de procolágeno carece de actividad antiangiogénica. Esto puede deberse en parte a que el extremo animo-terminal de TSP1 difiere más que el extremo carboxi-terminal entre especies, pero también puede sugerir diferentes mecanismos de acción. [13]

TSP1 contiene tres repeticiones de tipo I, de las cuales se ha descubierto que solo las dos segundas inhiben la angiogénesis . El motivo de repetición de tipo I es más eficaz que la proteína entera para inhibir la angiogénesis y contiene no una sino dos regiones de actividad. El extremo amino-terminal contiene un motivo rico en triptófano que bloquea la angiogénesis impulsada por el factor de crecimiento de fibroblastos (FGF-2 o bFGF). También se ha descubierto que esta región previene la unión de FGF-2 a las EC , lo que sugiere que su mecanismo de acción puede ser secuestrar FGF-2. La segunda región de actividad, la región de unión a CD36 de TSP1, se puede encontrar en la mitad carboxiterminal de las repeticiones de tipo I. [13] Se ha sugerido que la activación del receptor CD36 provoca un aumento de la sensibilidad de las EC a las señales apoptóticas. [14] [15] También se ha demostrado que las repeticiones de tipo I se unen a la heparina , la fibronectina , el TGF-β y otros, antagonizando potencialmente los efectos de estas moléculas en las EC. [16] Sin embargo, generalmente se considera que CD36 es el receptor de señalización inhibitoria dominante para TSP1, y la expresión de CD36 en EC está restringida a EC microvasculares.

Se ha demostrado que las repeticiones solubles de tipo I disminuyen el número de células endoteliales al inhibir la proliferación y promover la apoptosis. La unión de las células endoteliales a la fibronectina revierte parcialmente este fenómeno. Sin embargo, este dominio no está exento de una naturaleza dual propia. Se ha demostrado que los fragmentos proteicos unidos de las repeticiones de tipo I sirven como factores de unión tanto para las células endoteliales como para las células de melanoma. [17]

C-terminal

Se cree que el dominio carboxiterminal de TSP1 media la unión celular y se ha descubierto que se une a otro receptor importante para TSP1, IAP (o CD47 ). [18] Este receptor se considera necesario para las respuestas de las células vasculares mediadas por TSP1 estimuladas por óxido nítrico y la señalización de cGMP . [19] Se ha demostrado que varios dominios y receptores de TSP1 tienen actividades proadhesivas y quimiotácticas para las células cancerosas, lo que sugiere que esta molécula puede tener un efecto directo en la biología de las células cancerosas independientemente de sus propiedades antiangiogénicas. [20] [21]

Tratamiento del cáncer

Un estudio realizado en ratones ha sugerido que, al bloquear la unión de TSP1 a su receptor de superficie celular ( CD47 ), el tejido normal confiere alta resistencia a la radioterapia contra el cáncer y ayuda a la muerte del tumor . [22]

Sin embargo, la mayoría de los estudios de cáncer que utilizan modelos de ratón demuestran que la TSP1 inhibe la progresión tumoral al inhibir la angiogénesis. [23] [24] Además, la estimulación de la TSP1 mediante la sobreexpresión de prosaposina o el tratamiento con un pequeño péptido derivado de la prosaposina inhibe de forma potente e incluso induce la regresión de tumores existentes en ratones. [25] [26] [27]

Interacciones

Se ha demostrado que la trombospondina 1 interactúa con:

Referencias

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