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Trastuzumab

Trastuzumab , que se vende bajo la marca Herceptin , entre otras, es un anticuerpo monoclonal que se utiliza para tratar el cáncer de mama y el cáncer de estómago . [30] [27] [31] [32] Se utiliza específicamente para el cáncer que es positivo para el receptor HER2 . [30] Se puede utilizar solo o junto con otros medicamentos de quimioterapia . [30] Trastuzumab se administra mediante una inyección lenta en una vena y una inyección justo debajo de la piel . [30] [33]

Los efectos secundarios comunes incluyen fiebre, infección, tos, dolor de cabeza, dificultad para dormir y sarpullido. [30] Otros efectos secundarios graves incluyen insuficiencia cardíaca , reacciones alérgicas y enfermedad pulmonar . [30] El uso durante el embarazo puede dañar al bebé. [22] El trastuzumab actúa uniéndose al receptor HER2 y ralentizando la replicación celular. [30]

El trastuzumab fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en septiembre de 1998 y en la Unión Europea en agosto de 2000. [34] [32] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [35]

Usos médicos

La seguridad y eficacia de las terapias combinadas que contienen trastuzumab (con quimioterapia, bloqueadores hormonales o lapatinib ) para el tratamiento del cáncer de mama metastásico. [ aclaración necesaria ] Los cocientes de riesgo (HR) generales para la supervivencia general y la supervivencia libre de progresión fueron 0,82 y 0,61, respectivamente. [ aclaración necesaria ] Fue difícil determinar con precisión el verdadero impacto del trastuzumab en la supervivencia, ya que en tres de los siete ensayos, a más de la mitad de los pacientes en el grupo de control se les permitió cruzar y recibir trastuzumab después de que su cáncer comenzó a progresar. [36] Por lo tanto, este análisis probablemente subestima el verdadero beneficio de supervivencia asociado con el tratamiento con trastuzumab en esta población. [37]

En el cáncer de mama HER2-positivo en etapa temprana, los regímenes que contenían trastuzumab mejoraron la supervivencia general ( riesgo relativo [HR] = 0,66) y la supervivencia libre de enfermedad (HR = 0,60). [38] En estos ensayos también se observó un mayor riesgo de insuficiencia cardíaca (RR = 5,11) y una disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo ( riesgo relativo RR = 1,83). [38] Dos ensayos que implicaron un tratamiento a corto plazo con trastuzumab no difirieron en eficacia de los ensayos más largos, pero produjeron menos toxicidad cardíaca. [38]

Los estudios originales de trastuzumab demostraron que mejoraba la supervivencia general en el cáncer de mama HER2-positivo en etapa avanzada (metastásico) de 20,3 a 25,1 meses. [39] En el cáncer de mama HER2-positivo en etapa temprana, reduce el riesgo de que el cáncer regrese después de la cirugía. La reducción absoluta en el riesgo de que el cáncer regrese dentro de los tres años fue del 9,5%, y la reducción absoluta en el riesgo de muerte dentro de los tres años se redujo en un 3%. Sin embargo, aumenta los problemas cardíacos graves en un riesgo absoluto del 2,1%, aunque los problemas pueden resolverse si se suspende el tratamiento. [38]

El trastuzumab ha tenido un "impacto importante en el tratamiento del cáncer de mama metastásico HER2 positivo". [40] Se ha demostrado que la combinación de trastuzumab con quimioterapia aumenta tanto la supervivencia como la tasa de respuesta, en comparación con trastuzumab solo. [41]

Es posible determinar el "estado erbB2" de un tumor, lo que puede utilizarse para predecir la eficacia del tratamiento con trastuzumab. Si se determina que un tumor sobreexpresa el oncogén erbB2 y el paciente no tiene ninguna enfermedad cardíaca preexistente significativa, entonces el paciente es elegible para el tratamiento con trastuzumab. [42] Es sorprendente que, aunque el trastuzumab tiene una gran afinidad por HER2 y se pueden administrar dosis altas (debido a su baja toxicidad), el 70% de los pacientes HER2+ no responden al tratamiento. De hecho, la resistencia al tratamiento se desarrolla rápidamente, en prácticamente todos los pacientes. Un mecanismo de resistencia implica la incapacidad de regular a la baja p27 (Kip1) [43] , así como la supresión de la translocación de p27 al núcleo en el cáncer de mama, lo que permite que cdk2 induzca la proliferación celular. [44]

En mayo de 2021, la FDA aprobó pembrolizumab en combinación con trastuzumab, quimioterapia que contiene fluoropirimidina y platino para el tratamiento de primera línea de personas con adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica (UEG) localmente avanzado, irresecable o metastásico, HER2 positivo. [45]

Duración del tratamiento

Se desconoce la duración óptima del tratamiento complementario con trastuzumab después de la cirugía para el cáncer de mama en etapa temprana. En general, se acepta un año de tratamiento según la evidencia de los ensayos clínicos que demostraron la superioridad del tratamiento de un año sobre ninguno. [46] [47] Sin embargo, un pequeño ensayo finlandés también mostró una mejora similar con nueve semanas de tratamiento en comparación con ninguna terapia. [48] Debido a la falta de una comparación directa en los ensayos clínicos, se desconoce si una duración más corta del tratamiento puede ser igual de efectiva (con menos efectos secundarios) que la práctica aceptada de tratamiento durante un año. El debate sobre la duración del tratamiento se ha convertido en un tema relevante para muchos responsables de políticas de salud pública porque administrar trastuzumab durante un año es muy costoso. En consecuencia, algunos países con un sistema de salud pública financiado por los contribuyentes, como Nueva Zelanda, optaron por financiar una terapia adyuvante limitada. [49] Sin embargo, posteriormente Nueva Zelanda revisó su política y ahora financia el tratamiento con trastuzumab por hasta 12 meses. [50]

Efectos adversos

Algunos de los efectos secundarios comunes del trastuzumab son síntomas parecidos a los de la gripe (como fiebre, escalofríos y dolor leve), náuseas y diarrea . [51]

Una de las complicaciones más graves del trastuzumab es su efecto sobre el corazón, aunque esto es poco frecuente. [51] En el 2-7% de los casos, [52] el trastuzumab se asocia con disfunción cardíaca, que incluye insuficiencia cardíaca congestiva . Como resultado, se realizan comúnmente exámenes cardíacos regulares con una gammagrafía MUGA o una ecocardiografía durante el período de tratamiento con trastuzumab. La disminución de la fracción de eyección parece ser reversible. [53]

Trastuzumab regula a la baja la neuregulina-1 (NRG-1), que es esencial para la activación de las vías de supervivencia celular en los cardiomiocitos y el mantenimiento de la función cardíaca. NRG-1 activa la vía MAPK y la vía PI3K/AKT, así como las quinasas de adhesión focal (FAK). Todas ellas son importantes para la función y la estructura de los cardiomiocitos. Por lo tanto, trastuzumab puede provocar disfunción cardíaca. [54]

El trastuzumab puede dañar al feto en desarrollo. [55] [56]

Mecanismo de acción

El gen HER2 (también conocido como gen HER2/neu y ErbB2 ) se amplifica en el 20-30% de los cánceres de mama en etapa temprana . [43] Trastuzumab es un anticuerpo monoclonal dirigido a HER2, que induce una respuesta inmunomediada que causa la internalización y el reciclaje de HER2. También puede regular positivamente los inhibidores del ciclo celular como p21 Waf1 y p27 Kip1 . [57]

La vía HER2 promueve el crecimiento y la división celular cuando funciona normalmente; sin embargo, cuando se sobreexpresa, el crecimiento celular se acelera más allá de sus límites normales. En algunos tipos de cáncer, la vía se explota para promover el rápido crecimiento y proliferación celular y, por lo tanto, la formación de tumores. [58] La vía EGF incluye los receptores HER1 (EGFR), HER2, HER3 y HER4 ; la unión de ligandos (por ejemplo, EGF, etc.) a los receptores HER es necesaria para activar la vía. [58] La vía inicia la vía de la quinasa MAP , así como la vía de la quinasa PI3/AKT, que a su vez activa la vía NF-κB. [59] En las células cancerosas, la proteína HER2 puede expresarse hasta 100 veces más que en las células normales (2 millones frente a 20 000 por célula). [60]

Los receptores HER son proteínas que se encuentran incrustadas en la membrana celular y que comunican señales moleculares desde el exterior de la célula (moléculas llamadas EGF ) hacia el interior de la célula, y activan y desactivan genes. La proteína HER (receptor del factor de crecimiento epidérmico humano) se une al factor de crecimiento epidérmico humano y estimula la proliferación celular. En algunos tipos de cáncer, en particular ciertos tipos de cáncer de mama, la HER2 se sobreexpresa y hace que las células cancerosas se reproduzcan sin control. [39]

HER2 se localiza en la superficie celular y transporta señales desde el exterior de la célula hasta el interior. Los compuestos de señalización llamados mitógenos (específicamente EGF en este caso) llegan a la membrana celular y se unen al dominio extracelular de la familia de receptores HER. Esas proteínas unidas luego se unen ( dimerizan ), activando el receptor. HER2 envía una señal desde su dominio intracelular, activando varias vías bioquímicas diferentes. Estas incluyen la vía PI3K / Akt y la vía MAPK . Las señales en estas vías promueven la proliferación celular y el crecimiento de vasos sanguíneos para nutrir el tumor ( angiogénesis ). [61] ERBB2 es el socio de dimerización preferido para los otros miembros de la familia y la señalización de los heterodímeros ERBB2 es más fuerte y de acción más prolongada en comparación con los heterodímeros entre otros miembros de ERBB. Se ha informado que Trastuzumab induce la formación de regiones determinantes de complementariedad (CDR) que conducen a la redistribución de la superficie de ERBB2 y EGFR en las CDR y que la fosforilación de MAPK dependiente de ERBB2 y la expresión de EGFR/ERBB1 son necesarias para la formación de CDR. La formación de CDR requiere la activación tanto del regulador proteico de la polimerización de actina N-WASP , mediado por ERK1/2, como de la proteína despolimerizadora de actina cofilina , mediada por EGFR/ERBB1. Además, este último evento puede ser inhibido por el regulador negativo de la motilidad celular p140Cap, ya que encontramos que la sobreexpresión de p140Cap condujo a la desactivación de la cofilina y la inhibición de la formación de CDR.

La división celular normal ( mitosis ) tiene puntos de control que mantienen la división celular bajo control. Algunas de las proteínas que controlan este ciclo se denominan cdk2 (CDK). La sobreexpresión de HER2 evita estos puntos de control, lo que hace que las células proliferen de forma descontrolada. [44]

Trastuzumab se une al dominio IV del [62] segmento extracelular del receptor HER2/neu. Se ha demostrado que los anticuerpos monoclonales que se unen a esta región revierten el fenotipo de las células tumorales que expresan HER2/neu. [63] Las células tratadas con trastuzumab sufren un arresto durante la fase G1 del ciclo celular , por lo que hay una proliferación reducida. Se ha sugerido que trastuzumab no altera la expresión de HER-2, pero regula a la baja la activación de AKT. [44] Además, trastuzumab suprime la angiogénesis tanto por inducción de factores antiangiogénicos como por represión de factores proangiogénicos. Se cree que una contribución al crecimiento desregulado observado en el cáncer podría deberse a la escisión proteolítica de HER2/neu que da como resultado la liberación del dominio extracelular. Una de las proteínas más relevantes que activa trastuzumab es el supresor tumoral p27 (kip1), también conocido como CDKN1B . [43] Se ha demostrado que el trastuzumab inhibe la escisión del ectodominio HER2/neu en células de cáncer de mama. [64]

Los experimentos en animales de laboratorio indican que los anticuerpos, incluido el trastuzumab, cuando se unen a una célula, inducen a las células inmunes a matar esa célula, y que dicha citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos es otro mecanismo de acción importante. [65]

Predicción de la respuesta

Trastuzumab inhibe los efectos de la sobreexpresión de HER2. Si el cáncer de mama no sobreexpresa HER2, trastuzumab no tendrá ningún efecto beneficioso (y puede causar daño). Los médicos utilizan pruebas de laboratorio para descubrir si HER2 está sobreexpresado. En el laboratorio clínico de rutina , los métodos más comúnmente empleados para esto son la inmunohistoquímica (IHC) y la hibridación in situ con plata, cromogénica o fluorescente (SISH/CISH/FISH). La amplificación de HER2 se puede detectar mediante cariotipo virtual de un tumor fijado con formalina e incluido en parafina. El cariotipo virtual tiene la ventaja adicional de evaluar los cambios en el número de copias en todo el genoma, además de detectar la amplificación de HER-2 (pero no la sobreexpresión). También se han descrito numerosas metodologías basadas en PCR en la literatura. [66] También es posible estimar el número de copias de HER2 a partir de datos de microarrays. [67]

Hay dos kits comerciales aprobados por la FDA disponibles para la IHC de HER2: Dako HercepTest [68] y Ventana Pathway. [69]

La hibridación in situ fluorescente (FISH) se considera la técnica de "estándar de oro" para identificar a los pacientes que se beneficiarían del trastuzumab, pero es cara y requiere microscopía de fluorescencia y un sistema de captura de imágenes. El principal gasto que implica la CISH es la compra de kits aprobados por la FDA y, como no es una técnica fluorescente, no requiere microscopía especializada y las preparaciones se pueden conservar de forma permanente. Los estudios comparativos de CISH y FISH han demostrado que estas dos técnicas muestran una excelente correlación. La falta de una sonda separada del cromosoma 17 en la misma sección es un problema con respecto a la aceptación de la CISH. A partir de junio de 2011, Roche ha obtenido la aprobación de la FDA para el cóctel de sondas de ADN ISH dual INFORM HER2 [70] desarrollado por Ventana Medical Systems . [69] El cóctel DDISH (hibridación in situ dual cromógeno/dual hapteno) utiliza sondas de hibridación tanto de HER2 como del cromosoma 17 para la visualización cromagénica en la misma sección de tejido. La detección se puede lograr mediante una combinación de ultraView SISH (hibridación in situ con plata) y ultraView Red ISH para la deposición de precipitados cromógenos distintos en el sitio de las sondas marcadas con DNP o DIG. [71]

Resistencia

Uno de los desafíos en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama con herceptina es nuestra comprensión de la resistencia a la herceptina. En la última década, se han realizado varios ensayos para comprender el mecanismo de resistencia a la herceptina con o sin medicamentos complementarios. Recientemente, toda esta información se ha recopilado y compilado en forma de una base de datos HerceptinR. [72]

Historia

El fármaco fue descubierto por primera vez por científicos como Axel Ullrich y H. Michael Shepard en Genentech, Inc. en South San Francisco, CA. [73] El descubrimiento anterior sobre el oncogén neu por parte del laboratorio de Robert Weinberg [74] y el anticuerpo monoclonal que reconoce el receptor oncogénico por parte del laboratorio de Mark Greene [75] también contribuyeron al establecimiento de terapias dirigidas a HER2. El Dr. Dennis Slamon trabajó posteriormente en el desarrollo de trastuzumab. Un libro sobre el trabajo del Dr. Slamon se convirtió en una película de televisión llamada Living Proof , que se estrenó en 2008. Genentech desarrolló trastuzumab junto con UCLA , comenzando el primer ensayo clínico con 15 mujeres en 1992. [76] Para 1996, los ensayos clínicos se habían expandido a más de 900 mujeres, pero debido a la presión de los defensores basada en el éxito temprano, Genentech trabajó con la FDA para comenzar un sistema de lotería que permitiera a 100 mujeres cada trimestre acceder al medicamento fuera de los ensayos. [77] Herceptin fue aprobado por la FDA y obtuvo la aprobación en septiembre de 1998. [34]

Biocon Ltd y su socio Mylan obtuvieron la aprobación regulatoria para vender un biosimilar en 2014, pero Roche impugnó la legalidad de la aprobación; ese litigio terminó en 2016, y Biocon y Mylan introdujeron cada uno sus propios biosimilares de marca. [78]

Sociedad y cultura

Ciencias económicas

El trastuzumab cuesta alrededor de 70.000 dólares estadounidenses para un tratamiento completo. [79]

Australia ha negociado un precio más bajo de 50.000 dólares australianos por tratamiento. [80]

Desde octubre de 2006, el trastuzumab está disponible para mujeres y hombres australianos con cáncer de mama en etapa temprana a través del Programa de Beneficios Farmacéuticos . Se estima que esto le costará al país más de 470 millones de dólares australianos para el suministro del medicamento durante 4 a 5 años. [81]

Roche ha llegado a un acuerdo [¿ cuándo? ] con Emcure en la India para poner a disposición del mercado indio una versión asequible de este medicamento contra el cáncer. [82]

Roche ha cambiado el nombre comercial del fármaco y ha reintroducido una versión asequible del mismo en el mercado indio. [ ¿cuándo? ] El nuevo fármaco, llamado Herclon, costaría aproximadamente 75.000 rupias indias ( 1.200 dólares estadounidenses ) [ aclaración necesaria ] en el mercado indio. [83]

El 16 de septiembre de 2014, Genentech notificó a los hospitales de los Estados Unidos que, a partir de octubre, el trastuzumab sólo podría adquirirse a través de sus distribuidores de medicamentos especializados seleccionados , no a través de los mayoristas habituales de la línea general. Al verse obligados a comprar a través de farmacias especializadas, los hospitales perdieron los descuentos de los grandes mayoristas y la capacidad de negociar descuentos de costo-beneficio con sus mayoristas. [84]

Biosimilares

En 2014, alrededor de 20 empresas, particularmente de mercados emergentes , estaban desarrollando versiones biosimilares de trastuzumab después de que las patentes de Roche/Genentech expiraran en 2014 en Europa y en 2019 en los Estados Unidos. [85]

En enero de 2015, BIOCAD [ aclaración necesaria ] anunció el primer biosimilar de trastuzumab aprobado por el Ministerio de Salud de la Federación Rusa . Irán también aprobó su propia versión del anticuerpo monoclonal en enero de 2016, como AryoTrust , y anunció su disposición a exportar el fármaco a otros países de Oriente Medio y Asia Central cuando se levantaran las sanciones comerciales . [1] [86]

En 2016, el biosimilar en investigación MYL-1401O mostró una eficacia y seguridad comparables a las del trastuzumab de marca Herceptin. [87] Trastuzumab-dkst (Ogivri, Mylan GmbH) fue aprobado en los Estados Unidos en diciembre de 2017, para "tratar a personas con cáncer de mama o adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica cuyos tumores sobreexpresan el gen HER-2". [88] [89] Ogivri fue autorizado para uso médico en la Unión Europea en diciembre de 2018. [28] [29]

En noviembre de 2017, la Comisión Europea autorizó Ontruzant, un biosimilar de Samsung Bioepis Co., Ltd, para el tratamiento del cáncer de mama temprano, el cáncer de mama metastásico y el cáncer gástrico metastásico. [15] [16] Ontruzant es el primer biosimilar de trastuzumab que recibe aprobación regulatoria en la Unión Europea. [90]

Herzuma fue autorizado para uso médico en la Unión Europea en febrero de 2018. [8] [9] Herzuma, un biosimilar de trastuzumab, fue aprobado en los Estados Unidos en diciembre de 2018. [91] [7] [92] La aprobación se basó en comparaciones de una extensa caracterización estructural y funcional del producto, datos animales, farmacocinética humana, inmunogenicidad clínica y otros datos clínicos que demuestran que Herzuma es biosimilar al Herceptin estadounidense. [92] Herzuma ha sido aprobado como biosimilar, no como un producto intercambiable. [92]

El kanjinti fue autorizado para uso médico en la Unión Europea en mayo de 2018. [12] [13]

Trazimera fue autorizado para uso médico en la Unión Europea en julio de 2018. [93]

Ogivri fue aprobado para uso médico en Canadá en mayo de 2019. [94]

Trazimera fue aprobado para uso médico en Canadá en agosto de 2019. [95]

Herzuma fue aprobado para uso médico en Canadá en septiembre de 2019. [96]

El kanjinti fue aprobado para uso médico en Canadá en febrero de 2020. [97]

El Zercepac fue autorizado para uso médico en la Unión Europea en julio de 2020. [20] [21]

Trastucip y Tuzucip fueron aprobados para uso médico en Australia en julio de 2022. [17]

En septiembre de 2023, el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos adoptó un dictamen positivo, recomendando la concesión de una autorización de comercialización para el medicamento Herwenda, destinado al tratamiento del cáncer de mama y gástrico HER2-positivo. [98] El solicitante de este medicamento es Sandoz GmbH. [98] Herwenda fue autorizado para uso médico en la Unión Europea en noviembre de 2023. [10] [11]

Trastuzumab-strf (Hercessi) fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en abril de 2024. [6]

En julio de 2024, el CHMP adoptó un dictamen positivo, recomendando la concesión de una autorización de comercialización para el medicamento Tuznue, destinado al tratamiento del cáncer de mama y gástrico. [18] El solicitante de este medicamento es Prestige Biopharma Belgium BVBA. [18] Tuznue es un medicamento biosimilar. [18] Tuznue fue autorizado para uso médico en la Unión Europea en septiembre de 2024. [18] [19]

Conjugados relacionados

El trastuzumab también es un componente de algunos conjugados anticuerpo-fármaco , como trastuzumab emtansina , [99] y trastuzumab deruxtecan . [100] [101]

Referencias

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Lectura adicional

Enlaces externos

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