El trastorno de la fase avanzada del sueño ( TPA ), también conocido como trastorno del ritmo circadiano del sueño de tipo fase avanzada del sueño (TPSA) , es una afección que se caracteriza por un patrón recurrente de somnolencia a primera hora de la tarde (p. ej., de 7 a 9 p. m.) y despertar muy temprano por la mañana (p. ej., de 2 a 4 a. m.). Este adelanto de la fase del sueño puede interferir con los horarios sociales y laborales diarios, y da como resultado una duración del sueño más corta y somnolencia diurna excesiva. [1] El momento del sueño y los niveles de melatonina están regulados por el reloj circadiano central del cuerpo , que se encuentra en el núcleo supraquiasmático en el hipotálamo . [2]
Las personas con TPA manifiestan que no pueden permanecer despiertas hasta la hora de acostarse, que se quedan dormidas demasiado rápido o temprano por la noche y que no pueden permanecer dormidas hasta la hora deseada de despertarse, lo que les provoca insomnio matutino . Cuando alguien tiene un trastorno avanzado de la fase del sueño, sus niveles de melatonina y su temperatura corporal central se aceleran horas antes que en una persona promedio. [3] Estos síntomas deben estar presentes y estables durante un período de tiempo considerable para que se los diagnostique correctamente. [ cita requerida ]
A las personas que presentan los síntomas anteriores se les puede diagnosticar TPA mediante una variedad de métodos y pruebas. Los especialistas del sueño miden el inicio y el final del sueño del paciente, el inicio de la melatonina con luz tenue y evalúan los resultados del cuestionario de matutinidad y vespertinencia de Horne-Ostberg . Los especialistas del sueño también pueden realizar una prueba de polisomnografía para descartar otros trastornos del sueño como la narcolepsia . También se tienen en cuenta la edad y los antecedentes familiares del paciente. [2]
Una vez diagnosticado, el TPA puede tratarse con terapia de luz brillante por las noches o de forma conductual con cronoterapia para retrasar el inicio y el final del sueño. El uso de enfoques farmacológicos para el tratamiento tiene menos éxito debido a los riesgos de administrar agentes promotores del sueño temprano en la mañana. [1] Se han propuesto métodos adicionales de tratamiento, como la administración cronometrada de melatonina o hipnóticos , pero determinar su seguridad y eficacia requerirá más investigación. [4] A diferencia de otros trastornos del sueño, el TPA no necesariamente altera el funcionamiento normal en el trabajo durante el día y algunos pacientes pueden no quejarse de somnolencia diurna excesiva. Las obligaciones sociales pueden hacer que una persona se quede despierta más tarde de lo que requiere su ritmo circadiano, sin embargo, se despertará muy temprano. Si este ciclo continúa, puede conducir a la privación crónica del sueño y otros trastornos del sueño . [ cita requerida ]
El TPA es más común entre los adultos de mediana edad y mayores. La prevalencia estimada del TPA es de alrededor del 1% en adultos de mediana edad y se cree que afecta a hombres y mujeres por igual. El trastorno tiene una fuerte tendencia familiar , ya que entre el 40 y el 50% de los individuos afectados tienen familiares con TPA. [5] Se ha demostrado una base genética en una forma de TPA, el síndrome de fase avanzada del sueño familiar (FASPS), que implica mutaciones sin sentido en los genes hPER2 y CKIdelta en la producción del fenotipo de fase avanzada del sueño. [5] La identificación de dos mutaciones genéticas diferentes sugiere que existe heterogeneidad en este trastorno. [1]
Si bien los horarios de sueño y vigilia adelantados son relativamente comunes, especialmente entre los adultos mayores, el avance extremo de fase característico del síndrome de fase avanzada del sueño familiar (también conocido como trastorno de fase avanzada del sueño familiar) es poco común. Las personas con FASPS se duermen y se despiertan de 4 a 6 horas antes que la población promedio, generalmente durmiendo de 7:30 p.m. a 4:30 a.m. También tienen un período circadiano de funcionamiento libre de 22 horas, que es significativamente más corto que el período humano promedio de poco más de 24 horas. [6] El período acortado asociado con FASPS da como resultado un período de actividad acortado, lo que causa un inicio y final del sueño más temprano. Esto significa que las personas con FASPS deben retrasar su inicio y final del sueño cada día para adaptarse al día de 24 horas. Los días festivos y los fines de semana, cuando la fase de sueño de la persona promedio se retrasa en relación con su fase de sueño de la jornada laboral, las personas con FASPS experimentan un mayor avance en su fase de sueño. [7]
Aparte de los horarios inusuales para dormir, los pacientes con FASPS tienen una calidad y cantidad de sueño normales. Al igual que el TPA general, este síndrome no causa efectos negativos de forma inherente; sin embargo, la falta de sueño puede ser impuesta por normas sociales que hacen que las personas retrasen el sueño hasta un momento socialmente más aceptable, lo que hace que pierdan el sueño debido a que se despiertan antes de lo habitual. [7]
Otro factor que distingue al síndrome de FASPS de otros trastornos avanzados de la fase del sueño es su fuerte tendencia familiar y su expresión durante toda la vida. Los estudios de linajes afectados han descubierto que aproximadamente el 50% de los miembros de la familia directamente relacionados experimentan los síntomas del síndrome de FASPS, que es un rasgo autosómico dominante . [8] El diagnóstico del síndrome de FASPS se puede confirmar mediante análisis de secuenciación genética al localizar mutaciones genéticas que se sabe que causan el trastorno. El tratamiento con programación del sueño y la vigilia y la terapia de luz brillante se pueden utilizar para intentar retrasar la fase del sueño a un marco de tiempo más convencional, sin embargo, el tratamiento del síndrome de FASPS ha demostrado ser en gran medida infructuoso. [9] Se ha demostrado que la exposición a la luz brillante por la noche (entre las 7:00 y las 9:00), durante la zona de retraso indicada por la curva de respuesta de fase a la luz, [5] retrasa los ritmos circadianos, lo que da como resultado un inicio y final del sueño más tardíos en pacientes con síndrome de FASPS u otros trastornos avanzados de la fase del sueño. [1]
En 1999, Louis Ptáček realizó un estudio en la Universidad de Utah en el que acuñó el término trastorno familiar de fase avanzada del sueño después de identificar individuos con una base genética para una fase avanzada del sueño. El primer paciente evaluado durante el estudio informó "somnolencia vespertina incapacitante" y "despertar temprano por la mañana"; también se informaron síntomas similares en sus familiares. Se evaluó a los familiares del paciente inicial que dieron su consentimiento, así como a los de dos familias adicionales. Las historias clínicas, los registros del sueño y los patrones de actigrafía de las familias de los sujetos se utilizaron para definir una variante hereditaria del ritmo circadiano asociada con un período endógeno corto (es decir, derivado internamente). Los sujetos demostraron un avance de fase de los ritmos sueño-vigilia que era distinto no solo de los sujetos de control, sino también de los horarios sueño-vigilia ampliamente considerados como convencionales. Los sujetos también fueron evaluados utilizando el cuestionario de Horne-Östberg , un cuestionario de autoevaluación estructurado utilizado para determinar la matutina-vespertina en los ritmos circadianos humanos. Las puntuaciones de Horne-Östberg de los familiares de primer grado de los individuos afectados fueron más altas que las de los cónyuges "casados" y los sujetos de control no relacionados. Si bien gran parte de la preferencia matutina y vespertina es hereditaria, se planteó la hipótesis de que el alelo que causa el síndrome de FASPS tiene un efecto cuantitativamente mayor en la función del reloj que las variaciones genéticas más comunes que influyen en estas preferencias. Además, la fase circadiana de los sujetos se determinó utilizando mediciones de melatonina plasmática y temperatura corporal central; ambos ritmos se adelantaron en fase entre 3 y 4 horas en los sujetos con el síndrome de FASPS en comparación con los sujetos de control. El grupo de Ptáček también construyó un pedigrí de las tres familias con el síndrome de FASPS que indicó una clara transmisión autosómica dominante del adelanto de la fase del sueño. [10]
En 2001, el grupo de investigación de Phyllis C. Zee caracterizó fenotípicamente a una familia adicional afectada por ASPS. Este estudio implicó un análisis de los patrones de sueño/vigilia, las preferencias diurnas (utilizando un cuestionario de Horne-Östberg) y la construcción de un pedigrí para la familia afectada. En consonancia con los criterios establecidos de ASPS, la evaluación de la arquitectura del sueño del sujeto indicó que la fase avanzada del sueño se debía a una alteración del ritmo circadiano en lugar de una interrupción exógena (es decir, de origen externo) de la homeostasis del sueño, un mecanismo de regulación del sueño . Además, la familia identificada era una en la que un miembro afectado por ASPS estaba presente en cada generación; en consonancia con el trabajo anterior realizado por el grupo de Ptáček, este patrón sugiere que el fenotipo se segrega como un solo gen con un modo de herencia autosómico dominante. [11]
En 2001, los grupos de investigación de Ptáček y Ying-Hui Fu publicaron un análisis genético de sujetos que experimentaban la fase avanzada del sueño, que implicaba una mutación en la región de unión a CK1 de PER2 en la producción del fenotipo conductual FASPS. [12] FASPS es el primer trastorno que vincula los genes del reloj central conocidos directamente con los trastornos del sueño circadianos humanos. [13] Como la mutación PER2 no es la única responsable de causar FASPS, la investigación actual ha seguido evaluando casos para identificar nuevas mutaciones que contribuyan al trastorno. [ cita requerida ]
Dos años después de informar sobre el hallazgo de FASPS, los grupos de Ptáček y Fu publicaron los resultados del análisis de secuenciación genética de una familia con FASPS. Mapearon genéticamente el locus de FASPS en el cromosoma 2q, donde entonces había muy poca secuenciación del genoma humano disponible. De este modo, identificaron y secuenciaron todos los genes en el intervalo crítico. Uno de ellos era Period2 ( Per2 ), que es un gen de mamífero suficiente para el mantenimiento de los ritmos circadianos. La secuenciación del gen hPer2 ('h' denota una cepa humana, a diferencia de las cepas de Drosophila o ratón) reveló una mutación puntual de serina a glicina en el dominio de unión de la caseína quinasa I (CK1) de la proteína hPER2 que resultó en la hipofosforilación de hPER2 in vitro. [12] La hipofosforilación de hPER2 interrumpe el bucle de retroalimentación (negativo) de transcripción-traducción (TTFL) necesario para regular la producción estable de la proteína hPER2. En un individuo de tipo salvaje, el ARNm de Per2 se transcribe y se traduce para formar una proteína PER2. Grandes concentraciones de proteína PER2 inhiben la transcripción adicional del ARNm de Per2 . CK1 regula los niveles de PER2 uniéndose a un sitio de unión de CK1 en la proteína, lo que permite la fosforilación que marca la proteína para su degradación, reduciendo los niveles de proteína. Una vez que las proteínas se fosforilan, los niveles de PER2 disminuyen nuevamente y la transcripción del ARNm de Per2 puede reanudarse. Esta retroalimentación negativa regula los niveles y la expresión de estos componentes del reloj circadiano. [ cita requerida ]
Sin la fosforilación adecuada de hPER2 en el caso de una mutación en el sitio de unión de CK1, se transcribe menos ARNm de Per2 y el período se acorta a menos de 24 horas. Los individuos con un período acortado debido a esta interrupción de la fosforilación se entrenan a un ciclo de luz-oscuridad de 24 horas, lo que puede conducir a un avance de fase, causando patrones de sueño y vigilia más tempranos. Sin embargo, un período de 22 horas no necesita un cambio de fase, pero se puede predecir un cambio dependiendo del tiempo que el sujeto está expuesto al estímulo, visualizado en una curva de respuesta de fase (PRC) . [14] Esto es consistente con los estudios del papel de CK1ɛ (un miembro único de la familia CK1) [15] en el TTFL en mamíferos y se han realizado más estudios que analizan regiones específicas de la transcripción de Per2. [16] [17] En 2005, los laboratorios de Fu y Ptáček informaron del descubrimiento de una mutación en CKIδ (una forma funcionalmente redundante de CK1ɛ en el proceso de fosforilación de PER2) que también causa FASPS. Una mutación sin sentido de A a G resultó en una alteración de treonina a alanina en la proteína. [18] Esta mutación impidió la fosforilación adecuada de PER2. La evidencia de una mutación en el dominio de unión de PER2 y una mutación en CKIδ como causas de FASPS se ve reforzada por la falta del fenotipo FASPS en individuos de tipo salvaje y por el cambio observado en el fenotipo circadiano de estos individuos mutantes in vitro y una ausencia de dichas mutaciones en todos los sujetos de control evaluados. Las moscas de la fruta y los ratones modificados genéticamente para portar la mutación humana también demostraron fenotipos circadianos anormales, aunque las moscas mutantes tenían un período circadiano largo mientras que los ratones mutantes tenían un período más corto. [19] [12] No se conocen las diferencias genéticas entre moscas y mamíferos que explican esta diferencia en los fenotipos circadianos. Más recientemente, Ptáček y Fu informaron estudios adicionales de la mutación humana Per2 S662G y la generación de ratones portadores de la mutación humana. Estos ratones tenían un período circadiano casi 2 horas más corto que los animales de tipo salvaje en oscuridad constante. Los estudios de dosis genética de CKIδ en la mutación Per2 S662G revelaron que, dependiendo del sitio de unión en Per2 con el que interactúa CK1δ, CK1δ puede conducir a la hipo o hiperfosforilación del gen Per2 . [20]