Siguiendo el consejo, estudió en Beverly Hills Playhouse bajo la supervisión de Milton Katselas.
Selleck comenzó su carrera con pequeños papeles en diferentes películas, como la controvertida comedia sobre transexualidad Myra Breckinridge (con un heterogéneo elenco que incluía a Mae West, John Huston, Raquel Welch y una debutante Farrah Fawcett) y The Seven Minutes, de Russ Meyer.
Selleck tuvo también un rol como Lance White en The Rockford Files, un drama televisivo de los años setenta.
y para encarnar a Indiana Jones en Raiders of the Lost Ark en el mismo año.
Otros filmes incluyen Three Men and a Little Lady (1990), High Road to China (1983), Lassiter (1984), Her Alibi en 1989, junto con la modelo Paulina Porizkova, An Innocent Man (1989) que alberga una de sus mejores actuaciones, Folks!