La tolbutamida es un bloqueador de los canales de potasio de primera generación , un medicamento hipoglucemiante oral con sulfonilurea . Este medicamento puede usarse en el tratamiento de la diabetes tipo 2 si la dieta por sí sola no es eficaz. La tolbutamida estimula la secreción de insulina por el páncreas .
No se utiliza de forma rutinaria debido a una mayor incidencia de efectos adversos en comparación con las sulfonilureas más nuevas de segunda generación, como la glibenclamida . Generalmente tiene una acción de corta duración debido a su rápido metabolismo, por lo que es seguro para su uso en personas mayores.
Fue descubierto en 1956. [1]
Los salicilatos desplazan a la tolbutamida de su sitio de unión a las proteínas de unión plasmáticas, lo que provoca un aumento de la concentración de tolbutamida libre y, por tanto, un shock hipoglucémico. [2]
Orinase fue desarrollado por Upjohn Co. en un momento en que el tratamiento médico principal para la diabetes eran las inyecciones de insulina. Eli Lilly tenía un control en el mercado de producción de insulina en ese momento. La aplicabilidad práctica de Orinase, al igual que la de otros tratamientos para enfermedades detectadas mediante signos paraclínicos (como resultados de pruebas de laboratorio) en lugar de signos clínicamente observables o síntomas informados por el paciente, se benefició de una mayor sensibilidad y disponibilidad de pruebas (en este caso, pruebas urinarias) . prueba de glucosa y posteriormente también prueba de glucosa en sangre por punción digital ). Milton Moskowitz (editor en 1961 de Drug and Cosmetic Industry ) afirmó que la introducción de Orinase "amplió el mercado total al someter a atención médica a diabéticos que antes no recibían tratamiento". [3] Lo hizo cambiando la mentalidad sobre la diabetes incluso más que la insulina. El tratamiento de esta enfermedad crónica ya no se considera una mera ralentización de una "degeneración inexorable", sino que se considera a través de "un modelo de vigilancia y detección precoz". [3] : 84
La orinasa y otras sulfonilureas surgieron de la investigación farmacéutica europea sobre antibióticos, específicamente de los intentos de desarrollar compuestos de sulfa. Uno de los candidatos para un nuevo antibiótico de sulfa tuvo efectos secundarios graves durante los ensayos clínicos en la Universidad de Montpellier, incluidos desmayos , convulsiones y coma , efectos secundarios que no se observaron con ningún otro medicamento en la cohorte de sulfas. Un investigador de insulina de la misma universidad escuchó sobre estos efectos secundarios y los reconoció como resultados comunes de la hipoglucemia. La clase resultante de medicamentos para reducir el azúcar en sangre pasó a conocerse como sulfonilureas, comenzando con Orinase y todavía en uso hoy en día en otras formas.
Desafortunadamente para los diabéticos que dependen de la insulina como tratamiento para su afección, esta investigación en Montpellier se produjo a principios de la década de 1940 y se vio significativamente perturbada por la ocupación alemana de Francia durante la Segunda Guerra Mundial . El desarrollo de estos compuestos fue asumido por compañías farmacéuticas alemanas, que obviamente no estaban dispuestas a compartir su generosidad con las naciones a las que estaban librando la guerra. La investigación alemana, a su vez, se vio interrumpida por la derrota de Alemania en 1945 y la partición de Alemania en Alemania Oriental y Occidental. Las sulfonilureas quedaron atrapadas en Alemania del Este. En 1952, alguien pasó de contrabando una muestra a una empresa farmacéutica de Alemania Occidental y se reanudó la investigación. Los ensayos clínicos en diabéticos comenzaron en 1954 en Berlín. En 1956, se comercializaron en Alemania dos sulfonilureas diferentes con los nombres comerciales Nadisan y Rastinon. Las compañías farmacéuticas estadounidenses en el período de posguerra habían estado tratando de establecer relaciones comerciales con los restos de los gigantes farmacéuticos alemanes debilitados por la guerra y la partición de Alemania. Upjohn (con sede en Kalamazoo hasta su compra por Pharmacia en la década de 1990) hizo acuerdos con Hoechst , fabricante de Rastinon. El resultado fue un acuerdo de licencia cruzada que produjo Orinase.
Upjohn pretendía abrir un campo completamente nuevo en el tratamiento de la diabetes, uno con un mercado integrado y sostenible, es decir, una población de pacientes. Justo cuando dos empresas alemanas introdujeron sulfonilureas en el mercado el mismo año, Upjohn descubrió que Eli Lilly había comenzado ensayos clínicos con carbutamida, otro hipoglucemiante oral. Upjohn impulsó la realización de ensayos clínicos a gran escala entre 1955 y 1957, en los que se inscribieron más de 5.000 pacientes en múltiples sitios.
Se prefirió la formulación de Upjohn cuando la formulación de Lilly demostró evidencia de toxicidad en ensayos paralelos en la Clínica Joslin . Lilly retiró la carbutamida y detuvo el desarrollo, dejando el campo abierto para que Upjohn comercializara su nuevo tratamiento. En 1956, Upjohn solicitó la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos . Jeremy A. Greene consideró que el tamaño de la solicitud (10.580 páginas en 23 volúmenes con 5.786 informes de casos) era necesario para "hacer visibles las mejoras relativamente pequeñas proporcionadas en formas menos graves de diabetes". De hecho, Upjohn comercializó Orinase no como una panacea para todos los diabéticos, sino específicamente como un tratamiento que "no era una insulina oral" y "no funcionaba en todos los diabéticos". Ésas fueron las instrucciones de marketing dadas a los vendedores de Upjohn. Como se indica en la solicitud de la FDA, se había demostrado que Orinase "no es eficaz en la diabetes grave, sino sólo en los casos más leves de la enfermedad". [3] : 93 Orinase formaba parte de una nueva clase de medicamentos (incluidos tratamientos para la hipertensión y la hipercolesterolemia) destinados a proporcionar beneficios marginales sobre los tratamientos existentes para pacientes que anteriormente no habían sido un mercado objetivo para los productos farmacéuticos. A medida que las pruebas de azúcar en sangre para el diagnóstico de diabetes se generalizaron, se produjo un efecto secundario curioso: debido a que las pruebas de azúcar en sangre no son absolutamente definitivas en el diagnóstico de diabetes, más personas recibían pruebas dudosas con respecto a su estado glucémico. Estas personas límite podrían considerarse en riesgo de padecer diabetes – prediabéticos. Los pacientes prediabéticos tienen niveles elevados de azúcar en sangre, pero niveles normales de azúcar en la orina (glucosuria). Upjohn vio una oportunidad de beneficiarse y definitivamente promocionar una expansión aún mayor de la población diabética, más allá incluso de los "diabéticos ocultos" revelados por campañas de salud pública anteriores. Upjohn también encontró un nuevo uso para Orinase: como diagnóstico. Orinase Diagnostic se añadió a la línea de productos Orinase y, en 1962, se vendía como medio para detectar prediabetes en el sentido de que una respuesta anormal a Orinase después de la administración de cortisona en una "prueba de esfuerzo" podía considerarse como indicativa de prediabetes. Por lo tanto, Orinase no solo sirvió para detectar una población de pacientes previamente oculta, sino que también detectó una población de pacientes con mayor probabilidad de estar interesada en Orinase como tratamiento para su prediabetes recién diagnosticada. A finales de la década de 1960, se retiró Orinase Diagnostic y el fármaco volvió a su finalidad terapéutica. En ese momento, la prediabetes se había convertido en una condición diagnosticable y tratable que había aumentado dramáticamente el mercado de Orinase.
Orinase comenzó a perder popularidad en mayo de 1970, cuando los prediabéticos asintomáticos que tomaban regímenes a largo plazo de Orinase comenzaron a ver informes en las noticias (comenzando con el Washington Post ) de que Orinase podría tener efectos secundarios graves, incluida la muerte por problemas cardiovasculares, según un estudio de larga data. estudio de término. En muchos casos, los pacientes se enteraron de esto antes que sus médicos, y también antes de que la FDA pudiera recomendar volver a etiquetar el medicamento o sugerir modificaciones en el uso apropiado. La cuestión de si Orinase aumentó o no los problemas cardiovasculares no se ha resuelto de manera concluyente. El resultado fue que la FDA y los médicos "retrocedieron" Orinase y otros tratamientos médicos para la prediabetes en un intento de centrarse en pacientes sintomáticos para quienes los riesgos del tratamiento podrían equilibrarse con los síntomas de la enfermedad.
Pharmacia y Upjohn (ahora fusionadas) dejaron de fabricar Orinase en 2000, aunque todavía hay un genérico disponible y de uso ocasional.
La historia de la tolbutamida ha tenido un efecto duradero en la medicina y la industria farmacéutica. Hoy en día, a los pacientes todavía se les diagnostica prediabetes, y muchos de ellos logran retrasar la aparición de la diabetes mediante cambios en la dieta y el estilo de vida, pero muchos también tienen la opción de tomar metformina , que demostró una reducción del 31% en la incidencia de desarrollo de diabetes a tres años en relación al placebo. [4] Si bien es impresionante, el grupo de modificación del estilo de vida de ese mismo ensayo demostró una reducción del 58%. [5]