La terapia de campo eléctrico alterno , a veces llamada campos de tratamiento de tumores ( TTFields ), es un tipo de terapia de campo electromagnético que utiliza campos eléctricos de baja intensidad y frecuencia intermedia para tratar el cáncer. [1] [2] [3] [4] Los TTFields interrumpen la división celular al alterar la alineación dipolar e inducir la dielectroforesis de moléculas y orgánulos críticos durante la mitosis. [5] [6] [7] Estos efectos antimitóticos conducen a la muerte celular, lo que ralentiza el crecimiento del cáncer. [5] [6] [7] Un dispositivo de tratamiento TTField fabricado por la empresa israelí Novocure está aprobado en los Estados Unidos y Europa para el tratamiento del glioblastoma recién diagnosticado y recurrente, el mesotelioma pleural maligno (MPM) y se está sometiendo a ensayos clínicos para varios otros tipos de tumores. [8] [9] A pesar de obtener la aprobación regulatoria, la eficacia de esta tecnología sigue siendo controvertida entre los expertos médicos. [2] [10]
Todas las células vivas contienen moléculas polares y responderán a los cambios en los campos eléctricos . [7] La terapia de campo eléctrico alterno, o campos de tratamiento de tumores (TTFields), utiliza electrodos aislados para aplicar campos eléctricos alternos de frecuencia intermedia y de intensidad muy baja a un área objetivo que contiene células cancerosas. [7] Las moléculas polares desempeñan un papel clave en la división celular, lo que hace que la mitosis sea particularmente susceptible a la interferencia de campos eléctricos externos. Los TTFields alteran la alineación dipolar e inducen dielectroforesis durante la mitosis, matando las células proliferantes. [6] [11] [12] [13] [14] [15]
Las moléculas polares críticas para la mitosis incluyen la α/β- tubulina y el heterotrímero septina mitótico . [15] La tubulina es necesaria para la formación del huso mitótico durante la metafase, mientras que las septinas estabilizan la célula durante la citocinesis. Cuando se exponen a los TTFields, estas moléculas alinean su dipolo con el campo eléctrico, congelándolos en una orientación. Esto evita que las moléculas de tubulina y septina se muevan y se unan donde son necesarias para una división celular exitosa. [16] Esto da como resultado una catástrofe mitótica , iniciando la muerte celular a través de la apoptosis . [16] La división desigual de cromosomas también puede ser el resultado del efecto de los TTFields en la alineación de dipolos, lo que resulta en células hijas con números anormales de cromosomas. [7] [17]
Las células que completan con éxito la metafase son susceptibles posteriormente a los campos TTF durante la telofase. [7] En esta etapa de la división celular, la célula adquiere una forma de reloj de arena mientras se prepara para dividirse en dos. Esto da como resultado un campo eléctrico no uniforme dentro de la célula, con una alta densidad de campo en el surco de la célula. Esto hace que las moléculas polares y los orgánulos migren con el campo eléctrico hacia el surco. [6] [7] Esto interrumpe la división de la célula y conduce a la muerte celular.
En principio, este enfoque podría ser selectivo para las células cancerosas en regiones del cuerpo, como el cerebro, donde la mayoría de las células normales no proliferan. [11] La frecuencia del TTField se puede ajustar entre 100 y 300 kHz para apuntar a las células cancerosas y evitar dañar las células sanas. [13] [17] La investigación actual respalda que el tamaño de la célula es inversamente proporcional a la frecuencia óptima del TTField. [6] [7] Los TTFields también se pueden optimizar orientando dos conjuntos de transductores perpendiculares entre sí para maximizar la cantidad de células que se verán afectadas. Las células se dividen en diferentes orientaciones y se ven más afectadas por un campo eléctrico que es paralelo a su dirección de división (perpendicular a la placa mitótica). [6] [7] [17] Los médicos determinan dónde colocar los conjuntos de transductores para optimizar el tratamiento utilizando un software que analiza la ubicación del tumor y la morfometría del paciente. [6]
Hay nuevas evidencias que sugieren que la terapia con campos eléctricos alternos altera varios procesos biológicos, [1] incluyendo la reparación del ADN, [18] [19] la permeabilidad celular [20] y las respuestas inmunológicas, [21] para provocar efectos terapéuticos. Una mayor comprensión del mecanismo de los TTFields puede allanar el camino para nuevas combinaciones terapéuticas más efectivas basadas en TTFields en el futuro. [1]
Las directrices oficiales de la American National Comprehensive Cancer Network incluyen los TTFields como una opción para el tratamiento del glioblastoma recurrente, pero señalan un desacuerdo sustancial entre los miembros del panel de expertos que hacen esta recomendación. [2] La evidencia de alta calidad sobre la eficacia de los TTFields en oncología es limitada. El primer ensayo clínico aleatorizado que evaluó los TTFields se publicó en noviembre de 2014 y evaluó la eficacia de este enfoque en pacientes con glioblastoma recurrente. [22] Este ensayo fue la base principal para la aprobación regulatoria de NovoTTF-100A / Optune en los Estados Unidos y Europa. [22] En este estudio, los pacientes con glioblastoma que habían recurrido después de la terapia convencional inicial fueron asignados aleatoriamente al tratamiento con un dispositivo TTFields (NovoTTF-100A / Optune) o con la quimioterapia estándar elegida por su médico tratante. La tasa de supervivencia o respuesta en este ensayo fue de aproximadamente 6 meses y no fue significativamente mejor en el grupo de TTFields que en el grupo de terapia convencional. Los resultados sugirieron que los TTFields y la quimioterapia estándar podrían ser igualmente beneficiosos para los pacientes en este contexto, pero con diferentes perfiles de efectos secundarios. [11] [22] Dos estudios clínicos anteriores habían sugerido un beneficio del tratamiento con TTFields en el glioblastoma recurrente, pero no se pudieron sacar conclusiones definitivas debido a la falta de grupos de control aleatorizados. [11]
Los resultados iniciales de un ensayo clínico aleatorizado de fase 3 patrocinado por Novocure de TTFields en pacientes con glioblastoma de diagnóstico reciente se informaron en noviembre de 2014, [23] y se publicaron en diciembre de 2015. [24] [25] El análisis provisional mostró un beneficio estadísticamente significativo en la supervivencia media para los pacientes tratados con TTFields más terapia convencional ( temozolomida , radiación y cirugía ) frente a los pacientes tratados solo con terapia convencional, un resultado que llevó al comité de seguimiento de datos independiente del ensayo a recomendar la finalización temprana del estudio. Este fue el primer ensayo a gran escala en una década que mostró un beneficio de supervivencia para los pacientes con glioblastoma de diagnóstico reciente. [25] Sobre la base de estos resultados, la FDA aprobó una modificación del protocolo del ensayo, permitiendo que a todos los pacientes del ensayo se les ofreciera TTFields. [26] Entre las posibles preocupaciones metodológicas de este ensayo se encontraban la falta de un grupo de control "simulado", lo que aumentaba la posibilidad de un efecto placebo, y el hecho de que los pacientes que recibieron TTFields recibieron más ciclos de quimioterapia que los pacientes de control. [25] Esta discrepancia podría haber sido resultado de una mejor salud y supervivencia en los pacientes tratados con TTFields, lo que permitió más ciclos de quimioterapia, pero también podría haberse debido a un sesgo consciente o inconsciente por parte de los investigadores clínicos. [25] Una revisión clínica de expertos calificó los resultados preliminares de "alentadores". [27]
Novocure fabrica un dispositivo TTFields clínico con el nombre comercial Optune (anteriormente NovoTTF-100A) y está aprobado en Estados Unidos, Japón, Israel y varios países de Europa para el tratamiento del glioblastoma recurrente. Estos dispositivos generan ondas electromagnéticas entre 100 y 300 kHz . Los dispositivos se pueden utilizar junto con los patrones regulares de atención a los pacientes, pero solo están disponibles en ciertos centros de tratamiento y requieren una formación y certificación específicas por parte del médico que prescribe. [14] [22] Cuando se utiliza un dispositivo TTFields, se colocan electrodos que se asemejan a una especie de "sombrero eléctrico" [28] sobre el cuero cabelludo afeitado del paciente . Cuando no se utilizan, las baterías del dispositivo se enchufan a una toma de corriente para recargarse. [28]
Los efectos adversos de los TTFields incluyen erupciones cutáneas locales e irritación causada por el uso prolongado de electrodos. [13] [7] [6] En comparación con otros métodos de tratamiento del cáncer, este efecto es mínimo y tolerable para el paciente. [13] Esta irritación se puede controlar con cremas con esteroides y pausas periódicas del tratamiento. [7]
El dispositivo NovoTTF-100A / Optune fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) en abril de 2011 para el tratamiento de pacientes con glioblastoma recurrente, basándose en evidencia de ensayos clínicos que sugerían un beneficio en esta población. Debido a que la evidencia de eficacia terapéutica no se consideró concluyente, el fabricante del dispositivo tuvo que realizar ensayos clínicos adicionales como condición para la aprobación del dispositivo. [29] Los críticos sugirieron que las súplicas de los pacientes con cáncer en la sala de audiencias de la FDA influyeron en las opiniones de muchos durante el panel de la FDA relacionado, y que la aprobación se concedió a pesar de "enormes dudas sobre varios puntos". [30]
La FDA aprobó Optune para el glioblastoma recién diagnosticado el 5 de octubre de 2015, [31] como resultado de los resultados de un ensayo aleatorizado de fase 3 que informó una ventaja de 3 meses en la supervivencia general y la supervivencia libre de progresión cuando se agregó a la quimioterapia con temozolomida . [23] [24] En los EE. UU., Medicare cubre el tratamiento, a partir de febrero de 2020. [32]
Novocure Ltd. ( Nasdaq : NVCR) fue fundada en 2000. A diciembre de 2020, Novocure Ltd. tiene más de 1000 empleados y genera cientos de millones de dólares en ventas anuales. El profesor israelí Yoram Palti, profesor de fisiología y biofísica en el Instituto de Tecnología de Israel, es el fundador y director de tecnología de la empresa. Novocure Ltd. posee 145 patentes. [32]
