Protein-coding gene in the species Homo sapiens
TBK1 (TANK-binding kinase 1) es una enzima con actividad quinasa . Específicamente, es una proteína quinasa de serina / treonina . [5] Está codificada por el gen TBK1 en humanos. [6] Esta quinasa es principalmente conocida por su papel en la respuesta antiviral de inmunidad innata . Sin embargo, TBK1 también regula la proliferación celular , la apoptosis , la autofagia y la inmunidad antitumoral . [ 5] La regulación insuficiente de la actividad de TBK1 conduce a enfermedades autoinmunes , neurodegenerativas o tumorogénesis . [7] [8]
Estructura y regulación de la actividad
TBK1 es una quinasa IKK no canónica que fosforila el factor nuclear kB (NFkB). Comparte homología de secuencia con la IKK canónica. [5]
El extremo N-terminal de la proteína contiene el dominio quinasa (región 9-309) y el dominio similar a la ubiquitina (región 310-385). El extremo C-terminal está formado por dos estructuras superenrolladas (región 407-713) que proporcionan una superficie para la homodimerización . [5] [6]
La autofosforilación de la serina 172, que requiere la homodimerización y ubiquitinilación de las lisinas 30 y 401, es necesaria para la actividad de la quinasa. [9]
Participación en vías de señalización
TBK1 está involucrado en muchas vías de señalización y forma un nodo entre ellas. Por esta razón, es necesaria la regulación de su participación en vías de señalización individuales. Esto es proporcionado por proteínas adaptadoras que interactúan con el dominio de dimerización de TBK1 para determinar su ubicación y acceso a sustratos . La unión a TANK conduce a la localización en la región perinuclear y la fosforilación de sustratos que se requiere para la producción posterior de interferones de tipo I (IFN-I). Por el contrario, la unión a NAP1 y SINTBAD conduce a la localización en el citoplasma y la participación en la autofagia . Otra proteína adaptadora que determina la ubicación de TBK1 es TAPE. TAPE dirige TBK1 a endolisosomas . [5]
Un interés clave en TBK1 se debe a su papel en la inmunidad innata , especialmente en las respuestas antivirales. TBK1 es redundante con IKK , pero TBK1 parece desempeñar un papel más importante. Después de desencadenar la señalización antiviral a través de PRR ( receptores de reconocimiento de patrones ), TBK1 se activa. Posteriormente, fosforila el factor de transcripción IRF3 , que se transloca al núcleo , y promueve la producción de IFN-I. [7]
Como quinasa IκB no canónica (IKK), TBK1 también está involucrada en la vía no canónica NF-κB . Fosforila p100/NF-κB2 , que posteriormente se procesa en el proteasoma y se libera como una subunidad p52 . Esta subunidad dimeriza con RelB y media la expresión génica . [10]
En la vía canónica NF-κB, el complejo de proteínas NF-kappa-B (NF-κB) es inhibido por las proteínas I-kappa-B ( IκB ), que inactivan NF-κB atrapándolo en el citoplasma . La fosforilación de residuos de serina en las proteínas IκB por las quinasas IκB (IKK) las marca para su destrucción a través de la vía de ubiquitinación , lo que permite la activación y translocación nuclear del complejo NF-κB. La proteína codificada por este gen es similar a las quinasas IκB y puede mediar la activación de NF-κB en respuesta a ciertos factores de crecimiento . [6]
TBK1 promueve la autofagia involucrada en la eliminación de patógenos y mitocondrias . [11] TBK1 fosforila receptores de autofagia [12] [13] y componentes del aparato de autofagia. [14] [15] Además, TBK1 también está involucrado en la regulación de la proliferación celular , la apoptosis y el metabolismo de la glucosa . [10]
Interacciones
Se ha demostrado que la quinasa 1 de unión a TANK interactúa con:
- NCK1 , [16]
- TANQUE , [17] [18]
- TRAF2 [18] [19] y
- TBKBP1 también conocido como SINTBAD [20]
Los factores de transcripción activados tras la activación de TBK1 incluyen IRF3 , IRF7 [21] y ZEB1 . [22]
Importancia clínica
La desregulación de la actividad de TBK1 y las mutaciones en esta proteína están asociadas con muchas enfermedades. Debido al papel de TBK1 en la supervivencia celular , la desregulación de su actividad está asociada con la tumorogénesis . [8] También existen muchas enfermedades autoinmunes (p. ej., artritis reumatoide , lupus simpático ), neurodegenerativas (p. ej., esclerosis lateral amiotrófica ) e infantiles (p. ej., encefalitis por herpesvirus ). [9] [7]
La pérdida de TBK1 causa letalidad embrionaria en ratones. [21]
La inhibición de la quinasa IκB (IKK) y las quinasas relacionadas con IKK, IKBKE (IKKε) y la quinasa de unión a TANK 1 (TBK1), se ha investigado como una opción terapéutica para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y el cáncer , [23] y una forma de superar la resistencia a la inmunoterapia contra el cáncer . [24]
Véase también
Referencias
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