La sintasa de molibdopterina ( EC 2.8.1.12, sintasa de MPT ) es una enzima necesaria para sintetizar molibdopterina (MPT) a partir del precursor Z (ahora conocido como monofosfato de piranopterina cíclico ). [1] [2] La molibdopterina se combina posteriormente con molibdeno para formar el cofactor de molibdeno (MoCo). La sintasa de MPT cataliza la siguiente reacción química :
La sintasa de molibdopterina es heterodímera y está codificada por el gen MOCS2 . [3] Las deficiencias genéticas de enzimas como la sintasa MPT, que participan en la biosíntesis de MoCo , conducen a la deficiencia de MoCo , una enfermedad rara que produce anomalías neurológicas graves. [4] [5] [6] [7]
La estructura cristalina de alta resolución de la MPT sintasa muestra que la enzima tiene una estructura heterotetramétrica compuesta de dos subunidades pequeñas (MoaD en procariotas ) y dos subunidades grandes (MoaE en procariotas) con las subunidades pequeñas en extremos opuestos de un dímero de subunidad grande central . [1] [4] [5] El extremo C de cada subunidad pequeña se inserta en una subunidad grande para formar el sitio activo . [4] En la forma activada de la enzima, el extremo C está presente como un tiocarboxilato , que actúa como donante de azufre al precursor Z en la biosíntesis de MoCo . [4] Como resultado, el sitio activo de la enzima debe estar muy cerca del extremo C de la subunidad pequeña (es decir, MoaD en procariotas). La estructura cristalina de alta resolución de la enzima también revela la presencia de un bolsillo de unión para el fosfato terminal de la molibdopterina y sugiere un posible sitio de unión para la fracción pterina presente tanto en el precursor Z como en la molibdopterina. [8]
La similitud estructural entre la ubiquitina y la subunidad pequeña de la sintasa de MPT sugiere la relación evolutiva de la vía de biosíntesis de MoCo y la vía de degradación de proteínas dependiente de la ubiquitina . [4] [9] Específicamente, la subunidad pequeña MoaD en procariotas es un homólogo de secuencia de Urm1 , lo que indica que la sintasa de MPT probablemente comparte un ancestro común con la ubiquitina. [9]
La biosíntesis de MoCo es una vía antigua y conservada evolutivamente presente en eucariotas , eubacterias y arqueas , que se puede dividir en tres pasos principales. [4] El primer paso implica la conversión de un nucleótido de guanosina en el precursor Z. [4] [10] En el siguiente paso, la MPT sintasa cataliza la incorporación de la fracción ditioleno al precursor Z, que lo convierte en molibdopterina. [4] Más específicamente, esta interconversión implica la apertura del anillo de fosfato cíclico del precursor Z y la adición de dos grupos sulfhidrilo de cadena lateral . [10] La MPT sintasa de E-coli se activa mediante la formación de un grupo tiocarboxilato en la segunda glicina de su motivo Gly-Gly C-terminal , que sirve como donante de azufre para la formación del grupo diotioleno en MPT. [5] [11] Es decir, el mecanismo de la sintasa de MPT depende de la interconversión entre la forma activada de MoaD con el grupo tiocarboxilato y la proteína MoaE [8] En el paso final de la biosíntesis de MoCo , el molibdeno se incorpora a MPT por la proteína de dos dominios gefirina . [5] [6] La sintasa de MPT sulfurilasa recarga la sintasa de MPT con un átomo de azufre después de cada ciclo catalítico. [9]
La MPT sintasa está involucrada en la biosíntesis de MoCo, que es esencial para la actividad de enzimas como la xantina deshidrogenasa , la aldehído oxidasa y la sulfito oxidasa en humanos. [5] Las enzimas que contienen MoCo normalmente catalizan la transferencia neta de un átomo de oxígeno hacia y desde sus sustratos en una reacción redox de dos electrones . [4]
La deficiencia de MoCo en humanos resulta en la deficiencia combinada de las enzimas que contienen MoCo: sulfito oxidasa , xantina oxidasa y aldehído oxidasa . [4] [5] [7] Los síntomas de la deficiencia de MoCo están relacionados con la acumulación de metabolitos tóxicos causados por la actividad reducida de estas molibdoenzimas, especialmente la sulfito oxidasa. [4] Los defectos genéticos en la biosíntesis de MoCo conducen a la deficiencia de MoCo. [4] Estos defectos genéticos afectan la formación del precursor Z (conocido como deficiencia de MoCo del grupo A) o la conversión del precursor Z a MoCo por la MPT sintasa (conocida como deficiencia de MoCo del grupo B). [7] [12] MOCS1 es defectuoso para el grupo A (la mayoría de los pacientes) y codifica dos enzimas involucradas en la formación del precursor Z. [7] [12] MOCS2 es defectuoso para el grupo B y codifica las subunidades pequeñas y grandes de la MPT sintasa . [7] [12] Los grupos A y B de deficiencia muestran un fenotipo idéntico , caracterizado por convulsiones neonatales , crecimiento cerebral atenuado, lentes oculares dislocados, dificultades de alimentación, entre otros síntomas neurológicos. [4] [5] [6] [7] [12] Esta deficiencia rara pero grave es un rasgo autosómico recesivo , que generalmente resulta en muerte en la primera infancia ya que actualmente no hay tratamiento disponible. [4] [5] [6] [7]
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