Hijo de un cartero, Paul creció en Naperville, Illinois.Ha dirigido excavaciones en sitios de Mongolia Interior, Argentina, Marruecos y Níger.Su descubrimiento más conocido es el espécimen casi completo del Sarcosuchus imperator (popularmente conocido como SuperCroc) en Gadoufaoua, en el desierto de Teneré de Níger, que dio pie a un documental de National Geographic.Otros hallazgos importantes incluyen especímenes de Eoraptor, Jobaria, Eocarcharia, Deltadromeus, Aerosteon, el primer buen cráneo de Carcharodontosaurus, Afrovenator, Suchomimus y el pterosaurio africano.La abreviatura Sereno se emplea para indicar a Paul Sereno como autoridad en la descripción y taxonomía en zoología.
