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Secuencia de consenso de Kozak

La secuencia de consenso de Kozak ( consenso de Kozak o secuencia de Kozak ) es un motivo de ácido nucleico que funciona como el sitio de inicio de la traducción de proteínas en la mayoría de las transcripciones de ARNm eucariotas . [1] Considerada como la secuencia óptima para iniciar la traducción en eucariotas , la secuencia es un aspecto integral de la regulación de proteínas y la salud celular general, además de tener implicaciones en las enfermedades humanas. [1] [2] Asegura que una proteína se traduzca correctamente a partir del mensaje genético, mediando el ensamblaje de ribosomas y la iniciación de la traducción. Un sitio de inicio incorrecto puede dar como resultado proteínas no funcionales. [3] A medida que se ha estudiado más, han surgido expansiones de la secuencia de nucleótidos, bases de importancia y excepciones notables. [1] [4] [5] La secuencia recibió el nombre de la científica que la descubrió, Marilyn Kozak . Kozak descubrió la secuencia a través de un análisis detallado de secuencias genómicas de ADN. [6]

La secuencia Kozak no debe confundirse con el sitio de unión ribosómica (RBS), que es la tapa 5′ de un ARN mensajero o un sitio de entrada interna al ribosoma (IRES).

Secuencia

La secuencia de Kozak se determinó mediante la secuenciación de 699 ARNm de vertebrados y se verificó mediante mutagénesis dirigida al sitio . [7] Aunque inicialmente se limitó a un subconjunto de vertebrados ( es decir , humanos, vacas, gatos, perros, pollos, cobayas, hámsteres, ratones, cerdos, conejos, ovejas y Xenopus ), estudios posteriores confirmaron su conservación en eucariotas superiores en general. [1] La secuencia se definió como 5'- -3' (notación de nucleobases IUPAC resumida aquí) donde: [7](gcc)gccRccAUGG

  1. Los nucleótidos subrayados indican el codón de inicio de la traducción , que codifica la metionina .
  2. Las letras mayúsculas indican bases altamente conservadas , es decir, la secuencia 'AUGG' es constante o rara vez, o nunca, cambia. [8]
  3. 'R' indica que siempre se observa una purina ( adenina o guanina ) en esta posición (siendo la adenina más frecuente según Kozak)
  4. Una letra minúscula indica la base más común en una posición en la que la base puede variar.
  5. La secuencia entre paréntesis (gcc) es de significado incierto.

El AUG es el codón de iniciación que codifica un aminoácido metionina en el extremo N de la proteína. (Rara vez, GUG se utiliza como codón de iniciación, pero la metionina sigue siendo el primer aminoácido, ya que es el met-ARNt en el complejo de iniciación que se une al ARNm). La variación dentro de la secuencia de Kozak altera la "fuerza" de la misma. La fuerza de la secuencia de Kozak se refiere a la favorabilidad de la iniciación, que afecta a la cantidad de proteína que se sintetiza a partir de un ARNm dado. [4] [9] El nucleótido A del "AUG" se delinea como +1 en las secuencias de ARNm y la base precedente se etiqueta como −1, es decir, no hay una posición 0. Para un consenso "fuerte", los nucleótidos en las posiciones +4 (es decir, G en el consenso) y −3 (es decir, A o G en el consenso) en relación con el nucleótido +1 deben coincidir con el consenso. Un consenso "adecuado" tiene solo 1 de estos sitios, mientras que un consenso "débil" no tiene ninguno. Los cc en −1 y −2 no están tan conservados, pero contribuyen a la fuerza general. [10] También hay evidencia de que una G en la posición -6 es importante en el inicio de la traducción. [4] Mientras que las posiciones +4 y −3 en la secuencia Kozak tienen la mayor importancia relativa en el establecimiento de un contexto de iniciación favorable, se encontró que un motivo CC o AA en −2 y −1 era importante en el inicio de la traducción en plantas de tabaco y maíz. [11] Se encontró que la síntesis de proteínas en levadura se ve muy afectada por la composición de la secuencia Kozak en levadura, con un enriquecimiento de adenina que resulta en niveles más altos de expresión génica. [12] Una secuencia Kozak subóptima puede permitir que PIC escanee más allá del primer sitio AUG y comience la iniciación en un codón AUG corriente abajo. [13] [2]

Logotipo de una secuencia que muestra las bases más conservadas alrededor del codón de iniciación de más de 10 000 ARNm humanos . Las letras más grandes indican una mayor frecuencia de incorporación. Nótese el mayor tamaño de A y G en la posición 8 (−3, posición de Kozak) y en la G en la posición 14, que corresponde a la posición (+4) en la secuencia de Kozak.

Ensamblaje de ribosomas

El ribosoma se ensambla en el codón de inicio (AUG), ubicado dentro de la secuencia Kozak. Antes de la iniciación de la traducción, el escaneo lo realiza el complejo de preiniciación (PIC). El PIC consiste en la 40S (subunidad ribosomal pequeña) unida al complejo ternario, eIF2 -GTP-iniciadorMet ARNt (TC) para formar el ribosoma 43S. Con la ayuda de varios otros factores de iniciación ( eIF1 y eIF1A, eIF5 , eIF3 , proteína de unión a poliA ), se recluta al extremo 5' del ARNm. El ARNm eucariota está cubierto con un nucleótido 7-metilguanosina (m7G) que puede ayudar a reclutar el PIC al ARNm e iniciar el escaneo. Este reclutamiento a la tapa 5' m7G está respaldado por la incapacidad de los ribosomas eucariotas para traducir el ARNm circular, que no tiene extremo 5'. [14] Una vez que el PIC se une al ARNm, escanea hasta alcanzar el primer codón AUG en una secuencia Kozak. [15] [16] Este escaneo se conoce como el mecanismo de escaneo de iniciación.

Una descripción general de la iniciación eucariota que muestra la formación del PIC y el método de escaneo de la iniciación.

El mecanismo de escaneo de la iniciación comienza cuando el PIC se une al extremo 5' del ARNm. El escaneo es estimulado por las proteínas Dhx29 y Ddx3/Ded1 y eIF4 . [1] Dhx29 y Ddx3/Ded1 son helicasas DEAD-box que ayudan a desenrollar cualquier estructura secundaria del ARNm que pueda obstaculizar el escaneo. [17] El escaneo de un ARNm continúa hasta que se alcanza el primer codón AUG en el ARNm, esto se conoce como la "Regla del primer AUG". [1] Si bien existen excepciones a la "Regla del primer AUG", la mayoría de las excepciones ocurren en un segundo codón AUG que se encuentra de 3 a 5 nucleótidos aguas abajo del primer AUG, o dentro de los 10 nucleótidos del extremo 5' del ARNm. [18] En el codón AUG, un anticodón de ARNt de metionina es reconocido por el codón de ARNm. [19] Tras el apareamiento de bases con el codón de inicio, el eIF5 en el PIC ayuda a hidrolizar un trifosfato de guanosina (GTP) unido al eIF2. [20] [21] Esto conduce a un reordenamiento estructural que compromete al PIC a unirse a la subunidad ribosómica grande (60S) y formar el complejo ribosómico (80S). Una vez que se forma el complejo ribosómico 80S, comienza la fase de elongación de la traducción.

El primer codón de inicio más cercano al extremo 5' de la cadena no siempre se reconoce si no está contenido en una secuencia similar a Kozak. Lmx1b es un ejemplo de un gen con una secuencia de consenso de Kozak débil. [22] Para el inicio de la traducción desde un sitio de este tipo, se requieren otras características en la secuencia de ARNm para que el ribosoma reconozca el codón de inicio. Pueden ocurrir excepciones a la primera regla AUG si no está contenido en una secuencia similar a Kozak. Esto se llama escaneo con fugas y podría ser una forma potencial de controlar la traducción a través de la iniciación. [23] Para el inicio de la traducción desde un sitio de este tipo, se requieren otras características en la secuencia de ARNm para que el ribosoma reconozca el codón de iniciación.

Se cree que el PIC se bloquea en la secuencia Kozak por interacciones entre eIF2 y los nucleótidos −3 y +4 en la posición Kozak. [24] Este bloqueo permite que el codón de inicio y el anticodón correspondiente tengan tiempo de formar el enlace de hidrógeno correcto . La secuencia de consenso de Kozak es tan común que la similitud de la secuencia alrededor del codón AUG con la secuencia Kozak se utiliza como criterio para encontrar codones de inicio en eucariotas. [25]

Diferencias con la iniciación bacteriana

El mecanismo de iniciación por escaneo, que utiliza la secuencia Kozak, se encuentra solo en eucariotas y tiene diferencias significativas con respecto a la forma en que las bacterias inician la traducción. La mayor diferencia es la existencia de la secuencia Shine-Dalgarno (SD) en el ARNm de las bacterias. La secuencia SD se encuentra cerca del codón de inicio, lo que contrasta con la secuencia Kozak, que en realidad contiene el codón de inicio. La secuencia Shine-Dalgarno permite que la subunidad 16S de la subunidad pequeña del ribosoma se una al codón de inicio AUG (o alternativo) inmediatamente. Por el contrario, el escaneo a lo largo del ARNm da como resultado un proceso de selección más riguroso para el codón AUG que en las bacterias. [26] Un ejemplo de promiscuidad del codón de inicio bacteriano se puede ver en el uso de los codones de inicio alternativos UUG y GUG para algunos genes. [27]

Las transcripciones de Archaeal utilizan una combinación de secuencia SD, secuencia Kozak e iniciación sin líder . Se sabe que Haloarchaea tiene una variante de la secuencia de consenso Kozak en sus genes Hsp70 . [28]

Mutaciones y enfermedades

Marilyn Kozak demostró, a través del estudio sistemático de mutaciones puntuales, que cualquier mutación de una secuencia de consenso fuerte en la posición −3 o en la posición +4 resultó en una iniciación de la traducción altamente deteriorada tanto in vitro como in vivo . [29] [30]

Displasia campomélica, un trastorno que provoca problemas esqueléticos, reproductivos y/o de las vías respiratorias. [31] La displasia campomélica puede ser el resultado de una mutación relacionada con Kozak en el gen SOX9 . [32]

Las investigaciones han demostrado que una mutación de G—>C en la posición −6 del gen de la β-globina (β+45; humano) alteró la función fenotípica hematológica y biosintética. Esta fue la primera mutación encontrada en la secuencia de Kozak y mostró una disminución del 30% en la eficiencia de la traducción. Se encontró en una familia del sudeste de Italia que sufría talasemia intermedia . [4]

Se hicieron observaciones similares con respecto a las mutaciones en la posición −5 a partir del codón de inicio, AUG. La citosina en esta posición, a diferencia de la timina, mostró una traducción más eficiente y una mayor expresión del receptor de adhesión plaquetaria, la glicoproteína Ibα en humanos. [33]

Las mutaciones en la secuencia Kozak también pueden tener efectos drásticos sobre la salud humana; en particular, ciertas formas de cardiopatía congénita son causadas por mutaciones en la secuencia Kozak en la región 5' no traducida del gen GATA4 . El gen GATA4 es responsable de la expresión génica en una amplia variedad de tejidos, incluido el corazón. [34] Cuando la guanosina en la posición -6 en la secuencia Kozak de GATA4 se muta a citosina, se produce una reducción en los niveles de proteína GATA4, lo que conduce a una disminución en la expresión de genes regulados por el factor de transcripción GATA4 y vinculados al desarrollo de defectos del tabique auricular. [35]

La capacidad de la secuencia Kozak para optimizar la traducción puede dar como resultado nuevos codones de iniciación en la región típicamente no traducida del extremo 5' (5' UTR) del transcrito de ARNm. La mutación AG a A fue descrita por Bohlen et al. (2017) en una región similar a Kozak en el gen SOX9 que creó un nuevo codón de iniciación de la traducción en un marco de lectura abierto fuera de marco . El codón de iniciación correcto estaba ubicado en una región que no coincidía con la secuencia de consenso de Kozak tan de cerca como lo hacía la secuencia circundante del nuevo sitio de iniciación aguas arriba, lo que resultó en una eficiencia de traducción reducida de la proteína SOX9 funcional. El paciente en el que se detectó esta mutación había desarrollado displasia campomélica acampomélica , un trastorno del desarrollo que causa problemas esqueléticos, reproductivos y de las vías respiratorias debido a la expresión insuficiente de SOX9 . [32]

Variaciones en la secuencia de consenso

El consenso de Kozak ha sido descrito de diversas maneras: [36]

 65432-+234(gcc)gccRccAUGG (Kozak 1987) AÑO AÑO Anaugug ACCAUGG (Spotts et al., 1997, mencionado en Kozak 2002) GACACCAUGG ( H. sapiens HBB, HBD , R. norvegicus Hbb , etc.)

Véase también

Referencias

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