Apremilast , que se comercializa bajo la marca Otezla , entre otras, es un medicamento para el tratamiento de ciertos tipos de psoriasis y artritis psoriásica . [4] El fármaco actúa como un inhibidor selectivo de la enzima fosfodiesterasa 4 (PDE4). [4] Se toma por vía oral . [4]
Apremilast está indicado en los Estados Unidos para el tratamiento de adultos con artritis psoriásica activa, personas con psoriasis en placas que son candidatos para fototerapia o terapia sistémica y adultos con úlceras orales asociadas con la enfermedad de Behçet. [4]
En la Unión Europea, apremilast solo o en combinación con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAME), está indicado para el tratamiento de la artritis psoriásica activa (APs) en adultos que han tenido una respuesta inadecuada o que han sido intolerantes a una terapia previa con FAME. [6] También está indicado para el tratamiento de la psoriasis en placas crónica de moderada a grave en adultos que no respondieron, tienen una contraindicación o son intolerantes a otras terapias sistémicas, incluida la ciclosporina , el metotrexato o el psoraleno y la luz ultravioleta A. [ 6]
En la Unión Europea, el fármaco está contraindicado durante el embarazo, ya que se ha observado que ratones y monos que recibieron dosis muy altas de apremilast sufrieron abortos espontáneos y otros problemas durante el embarazo. [9] En los EE. UU., se puede utilizar en mujeres embarazadas "si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto". [10]
Aproximadamente el 25 % de las personas que toman apremilast sufren diarrea. Los síntomas gastrointestinales graves, cuando aparecen, suelen comenzar en las primeras semanas de tratamiento. [11] [12]
El uso de apremilast puede provocar empeoramiento de la depresión, pensamientos suicidas y otros cambios de humor. [4]
Se ha asociado la pérdida de peso con apremilast. Los informes de estudios clínicos indicaron una disminución del 5 al 10 % del peso corporal en el 10 % de los pacientes que tomaron apremilast (en comparación con el 3,3 % de los pacientes que tomaron placebo). [4]
Los efectos adversos comunes, generalmente de leves a moderados, asociados con apremilast incluyen dolor de cabeza, dolor de espalda, náuseas, diarrea, fatiga , nasofaringitis e infecciones del tracto respiratorio superior . [13]
Se ha demostrado que el uso concomitante de inductores potentes de la enzima citocromo P450 disminuye la exposición de apremilast y puede dar lugar a una reducción o pérdida de la eficacia de apremilast. No se recomienda su uso simultáneo con inductores potentes de la enzima P450, como rifampicina , fenobarbital , carbamazepina , fenitoína [4] y la hierba de San Juan . [ 14]
Apremilast es un inhibidor de molécula pequeña de PDE4 , [4] una enzima que descompone el monofosfato de adenosina cíclico (cAMP). [4] En las células inflamatorias, PDE4 es la enzima dominante responsable de esta reacción. El aumento resultante en los niveles de cAMP regula a la baja la expresión de una serie de factores proinflamatorios como el factor de necrosis tumoral alfa (TNFα), interleucina 17 , interleucina 23 y muchos otros, y regula al alza la interleucina antiinflamatoria 10. En modelos ex vivo de artritis, IL-12/IL-23p40 se identificó específicamente como un objetivo descendente de apremilast. [15] La importancia de estos factores individuales para el efecto clínico de apremilast no está clara. [9]
El apremilast se absorbe bien en el intestino (73 %), independientemente de la ingesta de alimentos, y alcanza concentraciones plasmáticas máximas después de 2,5 horas. La unión a proteínas plasmáticas es del 68 %. Se metaboliza en el hígado, principalmente a través de la enzima CYP3A4 , pero en menor medida a través de CYP1A2 y CYP2A6 . El principal metabolito es el glucurónido de O -desmetilapremilast . [8] [9]
Su vida media es de 6 a 9 horas. La sustancia se elimina por vía renal (58%) y fecal (39%), principalmente en forma de sus metabolitos. Sólo el 3% de la sustancia original se encuentra en la orina y el 7% en las heces. [8] [9]
El apremilast es un derivado de la ftalimida . Es un polvo no higroscópico de color blanco a amarillo pálido que es prácticamente insoluble en agua y soluciones tampón en un amplio rango de pH , pero es soluble en solventes lipofílicos como acetona , acetonitrilo , butanona , diclorometano y tetrahidrofurano . [16]
In vitro , apremilast reduce la actividad de PDE4, lo que lleva a un aumento en las concentraciones de monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) en tipos de células inmunes y no inmunes, inhibiendo parcialmente la producción de muchas citocinas proinflamatorias, como TNF-α, IFN-γ IL-2, IL-12 e IL-23 y elevando la producción de la citocina antiinflamatoria IL-10. [17] [18] La potencia de inhibición de apremilast en la producción de TNF-α es similar a la lenalidomida. [19]
Celgene informó de siete tipos de formas cristalinas (A, B, C, D, E, F y G) y consideró que la forma cristalina B era la forma anhidra más estable termodinámicamente . Sin embargo, Utopharm informó de otra forma cristalina anhidra II más estable termodinámicamente que la forma cristalina B. [20]
Apremilast fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) en 2014, para el tratamiento de adultos con artritis psoriásica activa y psoriasis en placas de moderada a grave , y aprobado en 2019, para las úlceras orales asociadas con la enfermedad de Behçet . [21] [22] [23] Apremilast se toma por vía oral. [24]
Apremilast está disponible en los EE. UU., pero se distribuye únicamente a través de una red de farmacias especializadas. [21] El precio mayorista estimado es de US$22.500 por un año de tratamiento. [24] En Austria, un año de tratamiento cuesta a los seguros de salud alrededor de €11.000 en 2018. [25] Celgene puso a disposición Otezla en el Reino Unido en 2015. [26]
En 2019, Amgen adquirió Otezla de Celgene por 13.400 millones de dólares. [27] [28]
En 2020, Otezla generó 2.200 millones de dólares para Amgen. [29]
Apremilast se incluyó en la lista de medicamentos de la PBS en Australia en enero de 2021 para el tratamiento de la psoriasis en placas crónica. [30] A partir de octubre de 2024, el costo para el gobierno australiano por un año de tratamiento es de aproximadamente $8500 y el costo para el consumidor es de aproximadamente $400. [31]
Apremilast fue aprobado para su uso en la Unión Europea en enero de 2015. [6]
En Canadá se encuentran disponibles versiones genéricas del medicamento. [32] En abril de 2023, un tribunal estadounidense confirmó las patentes de Amgen sobre Otezla hasta 2028, retrasando la introducción de genéricos al menos hasta esa fecha. [33] En febrero de 2024, el Comité de Medicamentos de Uso Humano de la Agencia Europea de Medicamentos adoptó un dictamen positivo, recomendando la concesión de una autorización de comercialización para el medicamento Apremilast Accord, destinado al tratamiento de la artritis psoriásica, la psoriasis y la enfermedad de Behcet. [7] El solicitante de este medicamento es Accord Healthcare SLU [7] Apremilast Accord fue aprobado para uso médico en la Unión Europea en abril de 2024. [7]
Se ha estudiado el apremilast como tratamiento para el trastorno por consumo de alcohol . [34] [35]
Este artículo incorpora texto de esta fuente, que se encuentra en el dominio público .Este artículo incorpora texto de esta fuente, que se encuentra en el dominio público .