La galantamina es un tipo de inhibidor de la acetilcolinesterasa . Es un alcaloide extraído de los bulbos y flores de Galanthus nivalis (campanilla de invierno común), Galanthus caucasicus ( campanilla de invierno del Cáucaso ), Galanthus woronowii (campanilla de invierno de Voronov) y otros miembros de la familia Amaryllidaceae , como Narcissus ( narciso ), Leucojum aestivum (copo de nieve) y Lycoris , incluida Lycoris radiata (lirio araña rojo). [5] También se puede producir sintéticamente .
La galantamina es conocida principalmente por su potencial para retrasar el deterioro cognitivo . Se utiliza clínicamente para tratar la enfermedad de Alzheimer en etapa temprana y los problemas de memoria , aunque ha tenido un éxito limitado en la enfermedad más avanzada de la demencia . [6] [7] [8] [9]
Actúa aumentando la cantidad de un tipo de neurotransmisor llamado acetilcolina mediante la actividad inhibidora de una enzima llamada acetilcolinesterasa, conocida por descomponer la acetilcolina. Esto eleva y prolonga los niveles de acetilcolina, potenciando la función neuromoduladora de la acetilcolina , mejorando posteriormente la funcionalidad de las diversas funciones cognitivas en las que interviene la acetilcolina, como el procesamiento de la memoria, el razonamiento y el pensamiento . [6] La galantamina puede provocar efectos adversos graves , como hemorragia estomacal, lesión hepática o dolor en el pecho. [6] [8]
La galantamina se aisló por primera vez de los bulbos de Galanthus nivalis (campanilla de invierno común) en la Unión Soviética en la década de 1940. [10] El ingrediente activo se extrajo, identificó y estudió, en particular en relación con las propiedades inhibidoras de la acetilcolinesterasa (AChE). [11] [12] El primer proceso industrial se desarrolló en 1959. [13] [14] Sin embargo, no fue hasta la década de 1990 cuando se amplió y optimizó la síntesis a gran escala. [15]
La galantamina, que se comercializa bajo la marca Razadyne , entre otras, está indicada para el tratamiento de la demencia vascular leve a moderada y la enfermedad de Alzheimer. [6] [7] La primera persona que extrajo galantamina y teorizó su utilidad en medicina fue el químico búlgaro Dimitar Paskov en 1959. En los Estados Unidos, está aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para el tratamiento de la demencia leve a moderada. [8] [16] La galantamina puede no ser eficaz para tratar el deterioro cognitivo leve. [17]
La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por el deterioro de la función colinérgica . [6] [8] Una hipótesis es que este deterioro contribuye a los déficits cognitivos causados por la enfermedad. Esta hipótesis forma la base para el uso de galantamina como potenciador colinérgico en el tratamiento del Alzheimer. [6] [8] La galantamina inhibe la acetilcolinesterasa, una enzima que hidroliza la acetilcolina. [6] [8] Como resultado de la inhibición de la acetilcolinesterasa, la galantamina aumenta la disponibilidad de acetilcolina para la transmisión sináptica. [8] Además, la galantamina se une a los sitios alostéricos de los receptores nicotínicos , lo que provoca un cambio conformacional. [18] Esta modulación alostérica aumenta la respuesta del receptor nicotínico a la acetilcolina. [8] La activación de los receptores nicotínicos presinápticos aumenta la liberación de acetilcolina, lo que aumenta aún más la disponibilidad de acetilcolina. [8] La inhibición competitiva de la acetilcolinesterasa y la modulación nicotínica alostérica de la galantamina sirven como un mecanismo de acción dual. [18]
Para reducir la prevalencia de efectos secundarios negativos asociados con la galantamina, como náuseas y vómitos , se puede utilizar un esquema de aumento de dosis. [19] El uso de un esquema de aumento de dosis ha sido bien aceptado en países donde se utiliza galantamina. [19] Un esquema de aumento de dosis para el tratamiento del Alzheimer implica una dosis inicial recomendada de comprimidos de galantamina de 4 mg administrados dos veces al día (8 mg/día). [6] Después de un mínimo de 4 semanas, la dosis puede aumentarse a 8 mg administrados dos veces al día (16 mg/día). [6] Después de un mínimo de 4 semanas a 16 mg/día, el tratamiento puede aumentarse a 12 mg administrados dos veces al día (24 mg/día). [6] Los aumentos de dosis se basan en la evaluación del beneficio clínico, así como en la tolerabilidad de la dosis anterior. [6] Si el tratamiento se interrumpe durante más de tres días, el proceso suele reiniciarse, comenzando con la dosis inicial y volviendo a aumentar hasta la dosis actual. [6] Se ha encontrado que una dosis entre 16 y 24 mg/día es la dosis óptima. [20]
En diciembre de 2023, la FDA aprobó una solicitud de nuevo fármaco (NDA) para un profármaco de galantamina llamado ALPHA-1062. [21] En julio de 2024, la FDA aprobó la benzgalantamina (Zunveyl), anteriormente conocida como ALPHA-1062, para tratar la enfermedad de Alzheimer de leve a moderada. [22]
El perfil de efectos adversos de la galantamina incluye potencial de reacción alérgica , incluyendo urticaria , hinchazón de la cara o garganta y erupción cutánea. [6] [23] El uso de galantamina puede causar dolor en el pecho, orina con sangre, sangrado estomacal y daño hepático, entre otros efectos secundarios. [6] [23] Náuseas, vómitos, diarrea, mareos y dolor de cabeza se consideran efectos secundarios comunes. [6]
Una titulación gradual a lo largo de más de tres meses puede permitir una tolerabilidad a largo plazo en algunas personas. [24]
La galantamina tiene un amplio espectro de interacciones con otros medicamentos y trastornos médicos, lo que requiere una evaluación estrecha entre el médico y el paciente. [23]
La estructura química de la galantamina contiene una amina terciaria . A un pH neutro , esta amina terciaria suele unirse a un hidrógeno y aparece principalmente como un ion amonio. [6]
La galantamina es un potente ligando potenciador alostérico de los receptores nicotínicos de acetilcolina humanos (nAChRs) α 4 β 2 , α 3 β 4 y α6β4, y de los nAChRs de pollo/ratón α 7 / 5-HT 3 en ciertas áreas del cerebro. [6] [25] Al unirse al sitio alostérico de los nAChRs, se produce un cambio conformacional que aumenta la respuesta de los receptores a la acetilcolina. [8] Esta modulación de los receptores colinérgicos nicotínicos en las neuronas colinérgicas a su vez provoca un aumento en la cantidad de acetilcolina liberada. [26] Sin embargo, estudios recientes sugieren que la galantamina no actúa funcionalmente en los nAChRs humanos α 4 β 2 o α 7 como un modulador alostérico positivo. [27] [28]
La galantamina también actúa como un inhibidor débil , competitivo y reversible de la colinesterasa en todas las áreas del cuerpo. [6] Al inhibir la acetilcolinesterasa, aumenta la concentración y, por lo tanto, la acción de la acetilcolina en ciertas partes del cerebro. Los efectos de la galantamina sobre los nAChR y la inhibición complementaria de la acetilcolinesterasa conforman un mecanismo de acción dual. Se ha planteado la hipótesis de que esta acción podría aliviar algunos de los síntomas del Alzheimer.
La galantamina en su forma pura es un polvo blanco. La estructura tridimensional con resolución atómica del complejo de galantamina y su diana, la acetilcolinesterasa, se determinó mediante cristalografía de rayos X en 1999 (código PDB: 1DX6; véase complejo). [29] No hay evidencia de que la galantamina altere el curso del proceso demencial subyacente. [30]
La absorción de galantamina es rápida y completa y muestra una farmacocinética lineal. Se absorbe bien con una biodisponibilidad oral absoluta de entre el 80 y el 100%. Tiene una semivida de eliminación terminal de siete horas. El efecto máximo de inhibición de la acetilcolinesterasa se alcanzó aproximadamente una hora después de una dosis oral única de 8 mg en algunos voluntarios sanos.
La coadministración de alimentos retrasa la velocidad de absorción de galantamina, pero no afecta el grado de absorción. [18]
La unión de la galantamina a las proteínas plasmáticas es de aproximadamente el 18%, lo cual es relativamente bajo.
Aproximadamente el 75% de una dosis de galantamina se metaboliza en el hígado. Estudios in vitro han demostrado que el CYP2D6 y el CYP3A4 hepáticos están involucrados en el metabolismo de la galantamina. Dentro de las 24 horas posteriores a la administración intravenosa u oral, aproximadamente el 20% de una dosis de galantamina se excretará sin reaccionar en la orina. [18]
En los seres humanos, existen varias vías metabólicas para la galantamina. [25] Estas vías conducen a la formación de varios metabolitos diferentes. [25] Uno de los metabolitos que pueden resultar puede formarse a través de la glucuronidación de la galantamina. [25] Además, la galantamina puede sufrir oxidación o desmetilación en su átomo de nitrógeno, formando otros dos posibles metabolitos. [25] La galantamina puede sufrir desmetilación en su átomo de oxígeno, formando un intermedio que luego puede sufrir glucuronidación o conjugación con sulfato. [25] Por último, la galantamina puede oxidarse y luego reducirse antes de sufrir finalmente desmetilación u oxidación en su átomo de nitrógeno, o desmetilación y posterior glucuronidación en su átomo de oxígeno. [25]
Dado que la galantamina se metaboliza por CYP2D6 y CYP3A4, la inhibición de cualquiera de estas isoenzimas aumentará los efectos colinérgicos de la galantamina. [18] La inhibición de estas enzimas puede provocar efectos adversos. [18] Se encontró que la paroxetina , un inhibidor de CYP2D6, aumentó la biodisponibilidad de la galantamina en un 40%. [18] Los inhibidores de CYP3A4 ketoconazol y eritromicina aumentaron la biodisponibilidad de la galantamina en un 30% y un 12%, respectivamente. [18]
Dado que el alcaloide se aísla de fuentes botánicas que contienen bajas cantidades (0,1 %) en peso, los rendimientos de extracción son bajos. [31] Aunque la galantamina se puede producir a partir de recursos naturales, también tiene muchas síntesis industriales, como las de Janssen , Ortho-McNeil Pharmaceutical , Shire y Takeda Pharmaceutical Company . [32]
La toxicidad de los organofosforados resulta principalmente de su acción como inhibidores irreversibles de la acetilcolinesterasa. [33] La inhibición de la acetilcolinesterasa provoca un aumento de la acetilcolina, ya que la enzima ya no está disponible para catalizar su degradación. [33] En el sistema nervioso periférico, la acumulación de acetilcolina puede causar una sobreestimulación de los receptores muscarínicos seguida de una desensibilización de los receptores nicotínicos. [33] Esto conduce a fasciculaciones graves del músculo esquelético (contracciones involuntarias). [33] Los efectos sobre el sistema nervioso central incluyen ansiedad , inquietud, confusión , ataxia , temblores , convulsiones , parálisis cardiorrespiratoria y coma . [33] Como inhibidor reversible de la acetilcolinesterasa, la galantamina tiene el potencial de servir como un tratamiento eficaz para el envenenamiento por organofosforados al prevenir la inhibición irreversible de la acetilcolinesterasa. [33] Además, la galantamina tiene propiedades anticonvulsivas que pueden hacerla aún más deseable como antídoto. [33]
La investigación apoyada en parte por el ejército de los EE. UU. ha dado lugar a una solicitud de patente en los EE. UU. para el uso de galantamina y/o sus derivados para el tratamiento del envenenamiento por organofosforados . [33] Las indicaciones para el uso de galantamina en la solicitud de patente incluyen envenenamiento por agentes nerviosos "incluidos, entre otros, somán , sarín y agentes VX , tabún y Novichok ". La galantamina se estudió en la investigación citada en la solicitud de patente para su uso junto con el antídoto de agente nervioso bien conocido, la atropina . Según los investigadores, se produjo una interacción sinérgica inesperada entre la galantamina y la atropina en una cantidad de 6 mg/kg o superior. Aumentar la dosis de galantamina de 5 a 8 mg/kg disminuyó la dosis de atropina necesaria para proteger a los animales experimentales de la toxicidad del somán en dosis 1,5 veces la dosis generalmente requerida para matar a la mitad de los animales experimentales. [34]
Se ha demostrado que la administración de galantamina junto con risperidona a niños autistas mejora algunos de los síntomas del autismo, como la irritabilidad, el letargo y el aislamiento social. [35] Además, se cree que los receptores colinérgicos y nicotínicos desempeñan un papel en los procesos de atención. [36] Algunos estudios han señalado que los tratamientos colinérgicos y nicotínicos han mejorado la atención en niños autistas. [36] Por lo tanto, se plantea la hipótesis de que el mecanismo de acción dual de la galantamina podría tener un efecto similar en el tratamiento de niños y adolescentes autistas. [36]
La galantamina puede tener un uso limitado para reducir los efectos secundarios de los anestésicos ketamina y diazepam . En un estudio, a un grupo de control de pacientes se les administró ketamina y diazepam y se sometieron a anestesia y cirugía. [37] Al grupo experimental se le administró ketamina , diazepam y nivalina (cuyo ingrediente activo es la galantamina). [37] Luego se evaluó el grado de somnolencia y desorientación de los dos grupos 5, 10, 15, 30 y 60 minutos después de la cirugía. [37] Se encontró que el grupo que había tomado nivalina estaba más alerta 5, 10 y 15 minutos después de la cirugía. [37]
Se sabe que la galantamina tiene propiedades onirogénicas . Las investigaciones han demostrado su potencial para aumentar el recuerdo de los sueños , la autoconciencia de los sueños y la intensidad de los mismos. La mejora de dichas propiedades oníricas puede facilitar la inducción de sueños lúcidos . [38] [39]
