El síndrome de Saethre-Chotzen ( SCS ), también conocido como acrocefalosindactilia tipo III , es un trastorno congénito poco común asociado con craneosinostosis (cierre prematuro de una o más de las suturas entre los huesos del cráneo ). Esto afecta la forma de la cabeza y la cara, lo que resulta en una cabeza en forma de cono y una cara asimétrica. Las personas con SCS también tienen párpados caídos ( ptosis ), ojos muy espaciados ( hipertelorismo ) y anomalías menores en las manos y los pies ( sindactilia ). [2] Las personas con casos más graves de SCS pueden tener discapacidades intelectuales o de aprendizaje de leves a moderadas. Dependiendo del nivel de gravedad, algunas personas con SCS pueden requerir algún tipo de intervención médica o quirúrgica. [3] La mayoría de las personas con SCS viven vidas bastante normales, independientemente de si necesitan tratamiento médico o no. [2]
El síndrome de la esclerosis múltiple se presenta de forma variable. La mayoría de las personas con síndrome de la esclerosis múltiple presentan una afectación moderada, con rasgos faciales desiguales y una cara relativamente plana debido al subdesarrollo de las cuencas oculares, los pómulos y la mandíbula inferior. Además de las anomalías físicas, las personas con síndrome de la esclerosis múltiple también sufren retrasos en el crecimiento, lo que da lugar a una estatura relativamente baja. Aunque la mayoría de las personas con síndrome de la esclerosis múltiple tienen una inteligencia normal, algunas personas pueden presentar retrasos mentales de leves a moderados. Los casos más graves de síndrome de la esclerosis múltiple, con deformidades faciales más graves, se producen cuando varias suturas craneales se cierran prematuramente. [2]
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El cráneo consta de tres secciones principales: la base del cráneo ( hueso occipital ), la cara ( hueso frontal ) y la parte superior ( huesos parietales ) y los lados ( hueso temporal ) de la cabeza. La mayoría de los huesos del cráneo están fijados de forma permanente antes del nacimiento. Sin embargo, los huesos temporal y parietal están separados por suturas , que permanecen abiertas, lo que permite que la cabeza cambie ligeramente de forma durante el parto. Las suturas craneales finalmente se cierran dentro de los primeros años posteriores al nacimiento, después de que el cerebro haya terminado de crecer. [2]
En las personas con SCS, la sutura coronal que separa los huesos frontales de los parietales se cierra prematuramente ( craneosinostosis ), en ocasiones incluso antes del nacimiento. Si la sutura coronal se cierra de forma asimétrica o unilateral, la cara y la frente se formarán de forma desigual, de lado a lado. Las personas con SCS tienen cabezas puntiagudas, como una torre, porque su cerebro crece más rápido que su cráneo, lo que da como resultado un aumento de la presión intracraneal (PIC) y hace que la parte superior de la cabeza y/o la frente sobresalgan para permitir el crecimiento del cerebro. La cara parece desigual, en particular en las áreas de los ojos y las mejillas, y la frente parece ancha y alta. [2]
Debido a la frente anormal, hay menos espacio para que se desarrollen los rasgos faciales normales. Esto da como resultado cuencas oculares poco profundas y pómulos planos. Las cuencas oculares poco profundas hacen que los ojos sean más prominentes o saltones y hacen que los ojos estén más separados de lo normal (hipertelorismo). Las cuencas oculares, los pómulos y la mandíbula inferior poco desarrollados hacen que el rostro parezca plano. Además, la ligera inclinación hacia abajo de los ojos junto con los párpados caídos ( ptosis ) se suma a la irregularidad general del rostro. [2]
El síndrome de la esclerosis múltiple se hereda generalmente como un rasgo autosómico dominante . Sin embargo, en ocasiones, los niños con una microdeleción de 7p21 (cromosoma que contiene el locus responsable del síndrome de la esclerosis múltiple) desarrollan nuevas anomalías y suelen mostrar anomalías neurológicas significativas. Una mayor edad de los padres puede desempeñar un papel en el desarrollo de nuevas mutaciones y anomalías. [3]
El análisis de ligamiento y el reordenamiento cromosómico revelaron que la causa del SCS son mutaciones en el gen TWIST (gen del factor de transcripción de torsión) ubicado en el cromosoma 7p21. El gen TWIST codifica un factor de transcripción básico de hélice-bucle-hélice (b-HLH) que controla el desarrollo del mesénquima de la cabeza a medida que se forma el tubo craneal. Se han identificado más de 35 mutaciones TWIST variables que involucran el dominio b-HLH de la proteína en personas con SCS. Las mutaciones incluyen mutaciones sin sentido , sin sentido y deleción / inserción por cambio de marco que acortan o alteran el dominio b-HLH. La mayoría de las personas con SCS tienen una única deleción grande en la región 7p21, que contiene la región que codifica el gen TWIST. [6]
En la búsqueda del gen responsable del síndrome de la esclerosis múltiple, los científicos del Centro Pediátrico Johns Hopkins comenzaron a estudiar el gen TWIST debido a sus efectos en los ratones. El gen TWIST en los ratones funciona en el desarrollo de los músculos y el esqueleto de la cara, la cabeza, las manos y los pies. Los ratones que carecían de ambas copias del gen TWIST fueron abortados espontáneamente antes del nacimiento y tenían graves deformidades, incluidos defectos anormales en las extremidades y la cabeza y un tubo neural que no se cerraba correctamente. Sin embargo, los ratones con una sola copia del gen TWIST que no funcionaba sobrevivieron. Un examen más detallado reveló que estos ratones solo tenían defectos menores en el cráneo, las manos y los pies similares a los observados en el síndrome de la esclerosis múltiple. El gen TWIST del ratón se encuentra en el cromosoma 12 en los ratones, que corresponde al brazo corto del cromosoma 7 en los humanos. Con esta información, los científicos comenzaron a aislar y mapear el gen TWIST humano en el brazo corto del cromosoma 7 humano. Revelaron que el gen TWIST humano estaba en la misma región que estaba ausente en las personas con síndrome de la esclerosis múltiple. Al buscar diferentes mutaciones en el gen humano TWIST, se descubrieron cinco tipos diferentes de mutaciones en individuos con SCS. Dado que ninguna de estas mutaciones se observó en individuos normales que no tenían SCS, esto proporcionó evidencia suficiente para concluir que el gen TWIST era el agente causal de SCS1. Los investigadores también estudiaron el gen TWIST en Drosophila (mosca de la fruta) para determinar su función. Descubrieron que en presencia de dos moléculas de proteína TWIST combinadas, el gen TWIST funciona como un factor de transcripción del ADN, lo que significa que se une a la doble hélice del ADN en lugares específicos para controlar qué genes se "activan". La mayoría de las mutaciones identificadas en el gen TWIST interfieren con la forma en que la proteína se une al ADN, impidiendo la activación de otros genes que normalmente se activarían durante el desarrollo fetal. [2]
El diagnóstico prenatal del síndrome de Saethre-Chotzen en embarazos de alto riesgo es factible, pero muy poco común y rara vez se realiza. Además, esto solo es posible si la mutación que causa la enfermedad ya se ha identificado dentro del genoma familiar . Hay algunas técnicas diferentes en las que se pueden realizar pruebas prenatales. Las pruebas prenatales generalmente se realizan alrededor de las 15 a 18 semanas, utilizando amniocentesis para extraer ADN de las células del feto. Las pruebas prenatales también se pueden realizar durante las semanas 10 a 12 utilizando una muestra de vellosidades coriónicas (CVS) para extraer ADN del feto. [7] Recientemente, ha habido un mayor interés en la utilización de equipos de ultrasonido para detectar anomalías del cráneo fetal debido a la fusión inmadura de las suturas craneales . [4]
El diagnóstico general de SCS se basa principalmente en hallazgos clínicos y observaciones basadas en el examen de dismorfología (evaluación de defectos estructurales) y evaluación radiográfica ( radiografías , resonancias magnéticas y tomografías computarizadas ). [6]
El diagnóstico clínico de SCS se puede verificar mediante la prueba del gen TWIST1 (el único gen en el que se sabe que las mutaciones causan SCS) para detectar mutaciones mediante análisis de ADN, como análisis de secuencia , análisis de deleción / duplicación y análisis citogenético / FISH . El análisis de secuencia del exón 1 ( región codificante de TWIST1 ) proporciona un buen método para detectar la frecuencia de mutaciones en el gen TWIST1. Estas mutaciones incluyen mutaciones sin sentido , mutaciones sin sentido , mutaciones del sitio de empalme y deleciones / inserciones intragénicas . El análisis de deleción/duplicación identifica mutaciones en el gen TWIST1 que no se detectan fácilmente mediante análisis de secuencia. Los métodos comunes incluyen PCR , amplificación de sonda dependiente de ligación múltiple (MLPA) y microarreglo cromosómico (CMA) . El análisis citogenético/FISH adhiere marcadores de ADN con etiquetas fluorescentes a un cromosoma desnaturalizado y luego se examina bajo luz fluorescente, que revela mutaciones causadas por translocaciones o inversiones que involucran 7p21. Ocasionalmente, las personas con SCS tienen una translocación cromosómica, inversión o cromosoma 7 en anillo que involucra 7p21, lo que resulta en hallazgos atípicos, como un mayor retraso en el desarrollo. [7] Las personas con SCS, típicamente tienen un funcionamiento cerebral normal y rara vez tienen discapacidades mentales. Por esta razón, si una persona tiene SCS y retraso mental , entonces debe hacerse una prueba de detección más cuidadosa de su gen TWIST1 porque este no es un rasgo normal del SCS. [2] Las pruebas citogenéticas y las pruebas genéticas directas también se pueden utilizar para estudiar defectos genéticos/cromosómicos. Las pruebas citogenéticas son el estudio de los cromosomas para detectar ganancias o pérdidas de cromosomas o segmentos cromosómicos utilizando hibridación in situ fluorescente (FISH) y/o hibridación genómica comparativa (CGH) . Las pruebas genéticas directas utilizan sangre, cabello, piel, líquido amniótico u otros tejidos para detectar trastornos genéticos . Las pruebas genéticas directas pueden determinar si una persona tiene SCS al analizar la sangre de la persona para detectar mutaciones en el gen TWIST1. [7]
Las pruebas genéticas permiten un diagnóstico definitivo porque permiten diferenciar afecciones similares entre sí en función de qué gen está mutado. [2] La siguiente tabla contiene afecciones similares al SCS:
Las anomalías físicas resultantes de la SCS son típicamente leves y sólo requieren un procedimiento quirúrgico menor o ningún procedimiento en absoluto. Uno de los síntomas comunes de la SCS es el desarrollo de dedos cortos ( braquidactilia ), palmeados y dedos anchos ( sindactilia ). Estas características no causan ningún problema en la función de las manos o los pies y, por lo tanto, no se requiere ningún procedimiento médico para corregir las anomalías, a menos que el paciente lo solicite. La membrana de los dedos puede afectar la base de los dedos, lo que resulta en un retraso en el crecimiento de la mano durante la infancia, pero esto no contribuye a alteraciones funcionales. A veces, las personas con SCS desarrollan dedos anchos porque los huesos en los extremos de los dedos se duplican. Esto se ve especialmente en el dedo gordo del pie, pero no requiere intervención quirúrgica porque no afecta negativamente la función general del pie. Las personas con estas anomalías en los dedos del pie caminan normalmente y pueden usar calzado normal. [9]
En los casos más graves, se requieren cirugías frecuentes y seguimiento clínico durante todo el desarrollo. Un niño que nace con sinostosis coronal unilateral asimétrica debe someterse a una craneoplastia durante su primer año de vida para prevenir el aumento de la presión intracraneal y prevenir la asimetría facial progresiva . La craneoplastia es un procedimiento quirúrgico para corregir los huesos craneales fusionados prematuramente. La cirugía actúa para reconstruir y reposicionar los huesos y las suturas para promover el crecimiento más normal. [6] La craneoplastia es necesaria para seguir creciendo y es importante por dos razones principales. En primer lugar, el cráneo debe poder acomodar el cerebro en crecimiento después del parto, lo que no puede porque el cráneo no crece tan rápido como el cerebro mientras las suturas permanezcan fusionadas. Esto da como resultado un aumento de la presión que rodea al cerebro e inhibe el crecimiento del cerebro, lo que hace que el individuo experimente problemas importantes y, si no se trata, puede eventualmente provocar la muerte. En segundo lugar, la craneoplastia puede ser necesaria por motivos de apariencia. [7] Esto es especialmente así en individuos con sinostosis coronal unilateral asimétrica, que requiere cirugía reconstructiva de la cara y el cráneo. Si no se realiza una craneoplastia, especialmente en individuos con sinostosis coronal unilateral, la asimetría facial empeorará cada vez más con el tiempo, por lo que la craneoplastia debe realizarse lo antes posible. [9]
También puede ser necesaria la cirugía en personas con problemas de visión. Los problemas de visión suelen surgir debido a la falta de espacio en la órbita del ojo y el cráneo debido a la estructura ósea anormal de la cara. La disminución del espacio también puede provocar la ausencia o anomalías de los conductos lagrimales y daños en los nervios. Por lo general, se requiere cirugía reconstructiva para aumentar el espacio craneal, corregir la estenosis del conducto lagrimal y/o corregir la ptosis de los párpados para prevenir la ambliopía (ojo vago). [2]
También puede ser necesaria una cirugía del tercio medio facial durante la primera infancia para corregir problemas respiratorios, maloclusión dental y dificultades para tragar. El paladar hendido también se corrige con cirugía y puede implicar el uso de tubos de timpanostomía . Si es necesario, una persona se someterá a un tratamiento ortognático y/o de ortodoncia una vez que se haya completado el desarrollo facial. [2] Dado que la pérdida auditiva se asocia con frecuencia con el síndrome de la cabeza y el cuello, se recomienda que las pruebas audiológicas se mantengan durante toda la infancia. [6]
Después de una cirugía reconstructiva craneal, es posible que se requiera que el niño use un casco moldeador o alguna otra forma de protección para la cabeza hasta que los huesos craneales se coloquen en su lugar. Esto suele tardar unos tres meses y depende de la edad del niño y de la gravedad de la afección. Después de la recuperación, las personas con esclerosis múltiple tienen un aspecto y un comportamiento completamente normales, por lo que nadie podría siquiera darse cuenta de que padecen esclerosis múltiple. [10]
El síndrome de craneosinostosis es el más común y afecta a 1 de cada 25.000 a 50.000 personas. [11] Se presenta en todos los grupos raciales y étnicos, y afecta a hombres y mujeres por igual. [2] Si un padre es portador de una copia de la mutación del gen SCS, entonces hay un 50% de posibilidades de que su hijo también sea portador de una copia de la mutación del gen, en cuyo caso, el niño puede o no mostrar signos de SCS. También hay un 50% de posibilidades de que su hijo tenga dos copias funcionales del gen y, por lo tanto, no tendría SCS. Si ambos padres son portadores de una sola copia de la mutación del gen SCS, entonces hay un 25% de posibilidades de que su hijo tenga dos copias de la mutación del gen (por lo que el niño desarrollaría SCS grave), un 25% de posibilidades de que su hijo tenga dos copias normales del gen (por lo que sería completamente normal), y un 50% de posibilidades de que su hijo sea portador de una copia de la mutación del gen y 1 copia normal (por lo que el niño puede o no presentar SCS). [2] En raras ocasiones, dos padres normales pueden tener un hijo con SCS debido a una mutación de novo . Se desconoce la causa exacta de la mutación de novo , pero no parece estar relacionada con nada que los padres hayan hecho o dejado de hacer durante el embarazo. [12] El SCS debido a una mutación de novo es tan raro que se desconoce la proporción de casos anteriores. [7]
En 1931, Haakon Saethre, un psiquiatra noruego , describió características similares entre una madre y sus dos hijas. Todas tenían rasgos faciales largos y desiguales, líneas de implantación baja del cabello, dedos cortos y membranas entre el segundo y tercer dedo y entre el segundo, tercer y cuarto dedo del pie. Un año después, en 1932, F. Chotzen, un psiquiatra alemán , describió a un padre y sus dos hijos como personas con características muy similares a las de la madre y sus hijas, además de tener pérdida de audición, baja estatura y retraso mental leve. Por lo tanto, el nombre de síndrome de Saethre-Chotzen se derivó de los dos científicos, que habían descrito la afección por separado sin ningún conocimiento previo del otro. [2]
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