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Factor 1 derivado de células estromales

El factor 1 derivado de células estromales ( SDF-1 ), también conocido como quimiocina 12 con motivo CXC (CXCL12), es una proteína quimiocina que en los humanos está codificada por el gen CXCL12 en el cromosoma 10 . [5] Se expresa de forma ubicua en muchos tejidos y tipos de células. [6] Los factores 1-alfa y 1-beta derivados de células estromales son pequeñas citocinas que pertenecen a la familia de las quimiocinas , cuyos miembros activan los leucocitos y, a menudo, son inducidos por estímulos proinflamatorios como el lipopolisacárido , el TNF o la IL1 . Las quimiocinas se caracterizan por la presencia de 4 cisteínas conservadas que forman 2 enlaces disulfuro . Se pueden clasificar en 2 subfamilias. En la subfamilia CC , los residuos de cisteína están adyacentes entre sí. En la subfamilia CXC , están separados por un aminoácido intermedio. Las proteínas SDF1 pertenecen al último grupo. [5] La señalización CXCL12 se ha observado en varios cánceres. [7] [8] El gen CXCL12 también contiene uno de los 27 SNP asociados con un mayor riesgo de enfermedad de las arterias coronarias . [9]

Estructura

Gene

El gen CXCL12 reside en el cromosoma 10 en la banda 10q11.21 y contiene 4 exones. . [10] Este gen produce 7 isoformas mediante empalme alternativo . [11]

Proteína

Esta proteína pertenece a la familia alfa intercrina ( quimiocina CXC). [11] SDF-1 se produce en dos formas, SDF-1α/CXCL12a y SDF-1β/CXCL12b, mediante corte y empalme alternativo del mismo gen. [12] Las quimiocinas se caracterizan por la presencia de cuatro cisteínas conservadas , que forman dos enlaces disulfuro . Las proteínas CXCL12 pertenecen al grupo de quimiocinas CXC, cuyo par inicial de cisteínas están separadas por un aminoácido intermedio . Además, los primeros 8 residuos del terminal N CXCL12 sirven como sitio de unión al receptor , aunque solo Lys-1 y Pro-2 participaron directamente en la activación del receptor. Mientras tanto, el motivo RFFESH (residuos 12-17) en la región del bucle funciona como un sitio de acoplamiento para la unión al receptor CXCL12. [13]

Función

CXCL12 se expresa en muchos tejidos de ratones, incluidos el cerebro , el timo , el corazón , los pulmones , el hígado , los riñones , el bazo , las plaquetas y la médula ósea . [14] [15] CXCL12 es fuertemente quimiotáctico para los linfocitos . [16] [17] [18] [19] Durante la embriogénesis, dirige la migración de células hematopoyéticas desde el hígado fetal a la médula ósea y la formación de grandes vasos sanguíneos. También se ha demostrado que la señalización CXCL12 regula la expresión de CD20 en las células B. CXCL12 también es quimiotáctico para las células madre mesenquimales y se expresa en el área de destrucción ósea inflamatoria, donde media su efecto supresor sobre la osteoclastogénesis . [20]

En la edad adulta, CXCL12 desempeña un papel importante en la angiogénesis al reclutar células progenitoras endoteliales (EPC) de la médula ósea a través de un mecanismo dependiente de CXCR4. [21]

CXCR4 , anteriormente llamado LESTR o fusina, es el receptor de CXCL12. [16] Esta interacción CXCL12-CXCR4 solía considerarse exclusiva (a diferencia de otras quimiocinas y sus receptores), pero recientemente, se sugirió que CXCL12 también puede unirse al receptor CXCR7 (ahora llamado ACKR3). [22] [23] [24] Al bloquear CXCR4, un correceptor principal para la entrada del VIH-1, CXCL12 actúa como un inhibidor endógeno de las cepas de VIH-1 con tropismo CXCR4. [25]

SNC

Durante el desarrollo embrionario, CXCL12 desempeña un papel en la formación del cerebelo mediante la migración de neuronas. [26] Dentro del SNC, CXCL12 contribuye a la proliferación celular, la neurogénesis (desarrollo y crecimiento del tejido nervioso), así como a la neuroinflamación. Las células progenitoras neuronales (NPC) son células madre que se diferencian en células gliales y neuronales. CXCL12 promueve su migración a sitios de lesión dentro del cerebro, específicamente en rangos extensos. Una vez en el sitio del daño, los NPC pueden comenzar a reparar la lesión con tejido basado en células madre. [27] El eje CXCL12/CXCR4 proporciona señales de guía para los axones y las neuritas, promoviendo así el crecimiento de las neuritas (neuronas que forman proyecciones) y la neurogénesis. [28] Al igual que otras quimiocinas, CXCL12 participa en la migración celular que contribuye a la inflamación. En lo que respecta al SNC, CXCL12 desempeña un papel en la neuroinflamación al atraer leucocitos a través de la barrera hematoencefálica. [27] sin embargo, la producción y acumulación excesiva de CXCL12 puede volverse tóxica y la inflamación producida puede tener consecuencias graves. [29]

Significación clínica

En humanos, CXCL12 ha sido implicado en una amplia variedad de condiciones biomédicas que involucran varios sistemas de órganos. [30] Además, la señalización CXCL12 junto con la señalización CXCR7 se ha implicado en la progresión del cáncer de páncreas. [7] En el sistema del tracto urinario, la metilación del promotor CXCL12 y la expresión de PD-L1 pueden ser biomarcadores pronósticos poderosos para la recurrencia bioquímica en pacientes con carcinoma de próstata después de una prostatectomía radical, y se están llevando a cabo más estudios para confirmar si la metilación de CXCL12 puede ayudar en la activación activa. estrategias de vigilancia. [31] En el campo de la oncología, los fibroblastos asociados al melanoma se estimulan mediante la estimulación del receptor de adenosina A2B seguida de la estimulación del factor de crecimiento de fibroblastos y una mayor expresión de CXCL12. [8]

Marcador clínico

Un estudio de puntuación de riesgo genético de locus múltiples basado en una combinación de 27 loci, incluido el gen CXCL12, identificó individuos con mayor riesgo de sufrir eventos de enfermedad arterial coronaria tanto incidentes como recurrentes, así como un mayor beneficio clínico del tratamiento con estatinas. El estudio se basó en un estudio de cohorte comunitario (el estudio Malmo Diet and Cancer) y cuatro ensayos controlados aleatorios adicionales de cohortes de prevención primaria (JUPITER y ASCOT) y cohortes de prevención secundaria (CARE y PROVE IT-TIMI 22). [9]

Esclerosis múltiple

Una condición neurológica que resulta de una interacción defectuosa entre los sistemas inmunológico y nervioso en la esclerosis múltiple . La EM se caracteriza por la desmielinización de los nervios debido a que el sistema inmunológico del cuerpo ataca al SNC. Se observan niveles elevados de CXCL12 en el líquido cefalorraquídeo de pacientes con EM. CXCL12 cruza la barrera hematoencefálica y provoca una neuroinflamación que contribuye al daño axonal y, por tanto, a la progresión de la esclerosis múltiple. [32] [ fuente médica poco confiable ]

enfermedad de alzheimer

Aunque CXCL12 puede ser perjudicial para las personas con EM, investigaciones recientes sugieren que esta quimiocina puede ser beneficiosa para disminuir la progresión de los pacientes con Alzheimer. El Alzheimer es otra afección neurológica y la forma más común de demencia en la que la cognición disminuye significativamente. Una característica principal del Alzheimer es la acumulación de una placa cerebral conocida como beta-amiloide. Hay aspectos neuroprotectores de CXCL12 en ratones con estas placas/Alzheimer. PAK es una proteína asociada con el mantenimiento de las espinas dendríticas, que son esenciales en las sinapsis para recibir información de los axones. La localización errónea de PAK ocurre en pacientes con Alzheimer; sin embargo, el tratamiento previo de neuronas en ratones con CXCL12 mostró una supresión de esa localización errónea. [33] [ fuente médica no confiable ] Además, este tratamiento previo con CXCL disminuyó la prevalencia de la apoptosis y el daño oxidativo normalmente causado por la presencia de la placa beta-amiloide. [33]

Como objetivo de drogas

Las quimiocinas y los receptores de quimiocinas, de los cuales se destaca CXCR, regulan múltiples procesos como la morfogénesis, la angiogénesis y las respuestas inmunes y se consideran objetivos potenciales para el desarrollo de fármacos. Las muestras clínicas indican que existe un alto nivel de expresión de CXCR4 en los pulmones con fibrosis pulmonar idiopática . La evidencia experimental indica además que CXCR4/CXCR12 está asociado con la patogénesis de la fibrosis pulmonar. [34] En el sistema del tracto gastrointestinal, el eje CXCL12-CXCR4 está bajo investigación como terapia antifibrótica en el tratamiento de la pancreatitis crónica. [35] Por ejemplo, el bloqueo de CXCR4 , el receptor de CXCL12, con Plerixafor (AMD-3100) aumentó la eficacia de la combretastatina en un modelo de ratón de cáncer de mama, presumiblemente al impedir que los macrófagos sean reclutados en los tumores.[15][16] AMD-3100 también se usa ampliamente en combinación con G-CSF para movilizar células madre hematopoyéticas en el torrente sanguíneo, lo que permite su recolección para trasplante de médula ósea . [36]

Referencias

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