El artículo trata sobre la síntesis total de galantamina , un fármaco utilizado para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer de leve a moderada . [1]
La fuente natural de galantamina son ciertas especies de narcisos y, debido a que estas especies son escasas y a que el aislamiento de galantamina del narciso es costoso (una cifra de 1996 especifica 50.000 dólares estadounidenses por kilogramo, el rendimiento del narciso es del 0,1 al 0,2% del peso seco) Se están desarrollando fuentes sintéticas mediante síntesis total .
En 1962, DHR Barton preparó galantamina y epigalantamina racémicas mediante reducción orgánica de narwedina racémica . Narwedina es la enona relacionada (galantamina, el alcohol alílico ) obtenida en un acoplamiento oxidativo. Rendimiento químico : 1,4%. Además, aislaron (-)-narwardina mediante resolución quiral a partir de una mezcla de narwedina racémica y 0,5 equivalentes de (+)-galantamina. De esta manera pudieron obtener (-) galantamina nuevamente por reducción. En 1976, Kametani obtuvo ambos enantiómeros de galantamina usando un derivado del ácido tartárico como agente de resolución quiral . En 1977, Koga obtuvo ambos enantiómeros mediante una síntesis quiral a partir de L-tirosina [2] [3] y en 1988 Carrol optimizó la ruta de acoplamiento oxidativo hasta un rendimiento del 11% basado en isovanilina .
En 1989, Vlahov aprovechó la reducción asimétrica mediante biocatálisis en la síntesis de varios precursores de galantamina. y en 1994 Shieh & Carlson [4] obtuvieron (-)-galantamina mediante resolución espontánea de su precursor narwedina. Se trató narwedina racémica con 0,01 equivalentes de (+)-galantamina dando como resultado un rendimiento del 76%. Narwedina es un conglomerado racémico que permite el aislamiento del enantiómero S,S del enantiómero R,R mediante cristalización simple. Lo que hizo que el proceso fuera único es que ambos enantiómeros están en equilibrio químico dinámico entre sí a través de un fenol común en una reacción similar a la reacción de Michael provocada por la trietilamina .
En 1999, Jordis realizó la síntesis de (-)-galantamina en una escala de varios kilogramos basada en la química de Carrol y la resolución quiral de Shieh/Carlson. Esto se convertiría en la base de la actual producción industrial de Sanochemia (AT). En 2000, Fels propuso una reacción de Heck intramolecular para la construcción de la columna vertebral de galantamina y ese mismo año Trost & Toste obtuvo (-) -galantamina en una síntesis asimétrica que implica alquilación alílica asimétrica y una reacción de Heck intramolecular. Se publicaron métodos mejorados en 2002 y 2005 (ver más abajo). En 2004, Node obtuvo (-) -galantamina mediante un método de inducción asimétrica remota con el compuesto quiral inicial D-fenilalanina . [5] Brown preparó (-)-galantamina en 2007 a partir de isovanilina . [6] Magnus (2009) también utilizó isovanilina. [7] Chida (2010) utilizó D-glucosa. [8]
Wang informó sobre síntesis de galantamina racémica en 2006 [9] y Saito en 2008. [10]
El método esbozado por Jordis en 1999 constituye la base para la producción industrial de galantamina. [11]
Este método se basa en la halogenación electrófila de 3,4-dimetoxibenzaldehído 1 (accesible a partir de isovanilina ) con bromo / ácido acético para obtener organobromuro 2 , seguida de una desmetilación regioselectiva con ácido sulfúrico para obtener fenol 3 . Este compuesto reacciona en una aminación reductora ( borohidruro de sodio ) con tiramina 4 para formar la amina 5 que se formila con formiato de etilo y ácido fórmico en dioxano en el siguiente paso para formar el compuesto 6 . A continuación tiene lugar un acoplamiento oxidativo de fenol con ferricianuro de potasio y carbonato de potasio en tolueno para 7 . El enlace C8a-C14 se forma en el primer paso, seguido de una adición de Michael del otro grupo fenólico al grupo enona recién formado . El paso de reacción crea dos estereocentros que conducen a dos pares diastereoméricos de enantiómeros . Por la naturaleza del esqueleto ABD, el par S,S/R,R deseado es el principal producto formado y el otro par S,R/R,S se elimina en el procesamiento. El grupo cetona está protegido como cetal 8 con 1,2-propilenglicol, lo que permite la reducción orgánica mediante hidruro de litio y aluminio tanto del grupo bromo como del grupo formilo. En la segunda fase se elimina el grupo cetal ( ácido clorhídrico ) formando narwedina racémica (S,S/R,R) 9 .
La enantiopura (-)-narwedina se obtiene mediante el método de resolución quiral dinámica iniciado por Shieh/Carlson y en el paso final la cetona se reduce al alcohol con L-selectride .
Este paso final es enantioselectivo y produce el compuesto S,S,R deseado porque el acercamiento de H − está restringido a la cara Si ya que la cara Re está protegida por el sistema de anillos DB. También se evita la formación del epímero S,S,S manteniendo la temperatura de reacción por debajo de -15 °C.
La síntesis total de galantamina ( Trost 2005) [12] se describe a continuación: la secuencia comienza con bromación mediante sustitución aromática electrófila de isovanilina 1 a bromofenol 2 , luego mediante síntesis del segundo intermedio 5 haciendo reaccionar glutaraldehído 3 en una reacción aldólica acoplada. y reacción de Horner-Wadsworth-Emmons con fosfonoacetato de trimetilo 4 . El grupo hidroxilo se activa como carbonato de tricloroetilo dejando el grupo 6 . A continuación tiene lugar una reacción enantioselectiva de Trost AAA entre el bromofenol 2 y el carbonato 6 para formar el éter alílico 7 . A continuación, el grupo aldehído se protege como acetal en 8 y este paso permite la reducción orgánica del grupo éster al alcohol 9 con DIBAH y la posterior homologación de este alcohol a un nitrilo mediante una reacción tipo Mitsunobu utilizando acetonacianhidrina como fuente de cianuro. , para producir 10 seguido de desprotección con aldehído hasta 11 . La reacción intramolecular de Heck a 12 forma el anillo de dihidrofurano. La oxidación alílica por dióxido de selenio proporciona al alcohol alílico 13 la estereoquímica correcta. El aldehído reacciona con la metilamina a la imina 14 y la reducción de la imina y el nitrilo por DIBAL-H conduce al cierre del anillo al aminal 15 (no aislado) seguido de la extinción con ácido da el hemiaminal 16 . En el paso final, el hemiaminal se reduce para dar galantamina 17 junto con un 6% del isómero epi 18 . [13]
Una síntesis total publicada por Eli Lilly y la Universidad de Southampton en 2007 también parte de la isovainillina. [6] El grupo aldehído en su derivado 1 se convierte en su amina mediante aminación reductora con metilamina que luego se protege como un grupo BOC en 2 . Al resto de la estructura de carbono se le añade alcohol propargílico quiral 3 (que introduce el estereocentro 4a y se obtiene mediante síntesis quiral de la cetona con R-borano alpino ) en una reacción de Mitsunobu con éter arílico 4 . El grupo protector trimetilsililo se elimina mediante carbonato de potasio en metanol y la posterior reacción de metátesis enina con el catalizador de Grubbs da dieno 5 . "Una reacción de hidroboración-oxidación convierte 5 en alcohol 6 y una reacción intramolecular de Heck produce el triciclo 7 con isomerización de alquenos y establecimiento del estereocentro 8a con estereoquímica correcta basada en la inducción quiral" . El grupo alcohol alílico en 8 se introduce mediante oxidación de selenóxido con un exceso del diastereómero deseado . En el paso final de la galantamina 9, el grupo hidroxilo se activa como triflato y el grupo amina como mesilato para el cierre del anillo de azepina intramolecular mediante sustitución nucleofílica (con un 6% de formación de epímero ).
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