La síntesis automatizada o síntesis automática es un conjunto de técnicas que utilizan equipos robóticos para realizar la síntesis química de forma automatizada. [1] La automatización de procesos permite una mayor eficiencia y calidad del producto, aunque la tecnología de automatización puede resultar prohibitiva en cuanto a costos y existen preocupaciones con respecto a la dependencia excesiva y el desplazamiento laboral. Los procesos químicos se automatizaron a lo largo de los siglos XIX y XX, y los principales avances se produjeron en los treinta años anteriores, a medida que avanzaba la tecnología. Las tareas que se realizan pueden incluir: síntesis en una variedad de condiciones diferentes, preparación de muestras , purificación y extracciones . Las aplicaciones de la síntesis automatizada se encuentran a escala industrial y de investigación en una amplia variedad de campos, incluidos los polímeros , el cuidado personal y la radiosíntesis .
Una síntesis automatizada es muy similar en cuanto a su procedimiento a una síntesis manual. El químico supervisor decide la molécula objetivo y luego formula el plan experimental, que es una serie secuencial de pasos. Luego, reúne el equipo necesario y ejecuta el plan. La síntesis automatizada sigue el mismo camino, excepto que la computadora diseña y ejecuta el plan experimental. Sin embargo, generalmente sigue siendo necesaria la revisión humana para garantizar que la ruta automatizada sea práctica y que no falten pasos o condiciones implícitas en el procedimiento propuesto. [2]
En la síntesis orgánica , se utiliza software de síntesis orgánica para automatizar el proceso de identificación de secuencias de reacciones o rutas que se pueden utilizar para sintetizar compuestos orgánicos . [3]
La automatización de la síntesis tiene tres ventajas principales: mayor eficiencia, calidad (rendimientos y pureza) y seguridad, todas ellas como resultado de una menor participación humana. [4] Como las máquinas trabajan más rápido que los humanos y no son propensas a errores humanos, el rendimiento y la reproducibilidad aumentan. [5] Además, como los humanos pasan menos tiempo en el laboratorio, la exposición a sustancias químicas peligrosas disminuye significativamente. [6] Esto permite a los químicos disponer de más tiempo para la teoría y las discusiones colaborativas.
Los beneficios adicionales incluyen: multitarea, realización de tareas que van más allá de la precisión o capacidad humana, análisis exhaustivo, etc.
La principal preocupación de la síntesis automatizada es el desplazamiento de puestos de trabajo. [4] Otras preocupaciones son los altos costos iniciales de inversión y mantenimiento, las preocupaciones por la privacidad y una dependencia excesiva de la tecnología. [4] También existen preocupaciones éticas con respecto al uso de la inteligencia artificial y la robótica. Véase Ética de la inteligencia artificial , Ética de los robots , Ética de las máquinas .
A lo largo de los siglos XIX y XX, se automatizaron partes de procedimientos y técnicas mediante el uso de circuitos impresos sencillos. La primera síntesis completamente automática fue una síntesis de péptidos realizada por Robert Merrifield y John Stewart en 1966. [7] Las aplicaciones de la inteligencia artificial a la síntesis orgánica también comenzaron en la década de 1960 con el Proyecto Dendral , que ayudó a los químicos orgánicos a caracterizar e identificar moléculas mediante espectrometría de masas. [8] El software de síntesis orgánica asistida por computadora (CAOS) real , como LHASA, se volvió factible a medida que se desarrollaron la inteligencia artificial y el aprendizaje automático en la década de 1980. [3] También se realizaron importantes avances en los módulos radiosintéticos automatizados en la década de 1980. [9]
A finales de la década de 1990, el principal desafío de la automatización era superar los problemas de separación de fases y aumentar la integración del sistema . [5] En ese momento solo había sistemas específicos que pertenecían a uno de cuatro diseños: un reactor de flujo, un reactor discontinuo conectado por líneas de flujo, un robot, dos robots: uno para síntesis y otro para análisis, y sistemas especiales más grandes que eran una combinación de los mencionados anteriormente. [5]
En los años 2000 y 2010 se produjo un importante desarrollo en la automatización industrial de moléculas [10] . El concepto de digitalización de la química fue delineado por primera vez en 2016 por Lee Cronin [11] . Cronin describió un nuevo enfoque de la programación química [12], así como el uso del aprendizaje automático para descubrir nuevas reacciones químicas [13] . También se ha imaginado el surgimiento de sistemas de síntesis generales que podrían sintetizar una amplia variedad de moléculas a pedido, donde Melanie Trobe y Martin D. Burke lo compararon con el de una impresora 3D . [14]
En la década de 2020, se puede observar que el desarrollo de la síntesis automatizada está entrando en una nueva frontera: la remota [15] , además de refinar aún más los viejos sistemas y aplicaciones de la inteligencia artificial.
Los sistemas de síntesis automatizados encuentran nuevas aplicaciones con el desarrollo de nuevas plataformas robóticas. Entre las posibles aplicaciones se encuentran: síntesis no controlada, síntesis dependiente del tiempo, radiosíntesis , síntesis en condiciones exigentes (bajas temperaturas, presencia de atmósferas específicas como CO , H2 , N2 , alta presión o al vacío ) o siempre que sea necesario aplicar el mismo flujo de trabajo o uno similar varias veces con el objetivo de: optimizar reacciones, sintetizar muchos derivados a pequeña escala, realizar reacciones de homologaciones iterativas o radiosíntesis .
Los flujos de trabajo de síntesis automatizados son necesarios tanto en la investigación académica como en una amplia gama de entornos de I+D industrial ( productos farmacéuticos , agroquímicos , productos químicos finos y especializados, investigación en energías renovables y catalizadores , polímeros , cerámicas y abrasivos , materiales porosos , nanomateriales , biomateriales , lubricantes , pinturas y recubrimientos , cuidado del hogar, cuidado personal , nutrición , ciencia forense ).
En general, la síntesis automatizada ha mejorado la eficiencia de la síntesis paralela y los métodos combinatorios de polímeros. Estas técnicas tienen como objetivo diseñar nuevos materiales, además de estudiar las relaciones entre su estructura y propiedades. [16] Sin embargo, si bien la detección de polímeros permite esta investigación, se vuelve cada vez más exigente para los investigadores crear las bibliotecas para estas composiciones sintéticas. [17] Además, la preparación requiere que se complete una gran cantidad de reacciones repetitivas, lo que genera una inmensa carga de planificación y trabajo. [18] Mediante la síntesis automatizada, este proceso se puede refinar, lo que aumenta la eficiencia de la reacción y elimina el impacto del error humano. [18]
La policondensación implica la formación de polímeros a través de reacciones de condensación entre diferentes especies, creando polímeros de condensación . Con la síntesis automatizada, General Electric fabricó un enfoque para polimerizaciones en estado fundido de BPA y carbonato de difenilo (DPC), utilizando hidróxido de sodio (NaOH) como catalizador. [19] Una vez que se analizaron los resultados, se demostró que, al utilizar un método automatizado de polimerización, el efecto de variar la cantidad de catalizador se hizo más claro y mejoró la reproducibilidad de la reacción. [19] Además, demostró un aumento en la homogeneidad de los polímeros en los microrreactores . [19]
Además de la policondensación, la síntesis automatizada se ha aplicado a los diversos métodos de polimerización radical , como la apertura de anillo y las poliolefinas. Esto incluye la polimerización por radicales libres, como el desarrollo de un proceso automatizado para sintetizar y evaluar polímeros impresos molecularmente (MIP). [16] A través de la iniciación térmica, se podrían preparar alrededor de sesenta polímeros en paralelo y evaluarlos a través de sus constantes de unión a los analitos impresos. [16] Además, añadiendo otro enfoque al repertorio, Long et al. demostraron las capacidades de los sistemas robóticos y su uso con la variación del monómero para la síntesis de poli(estireno-co-metacrilato de metilo) y poli(estireno-co-metacrilato de butilo). [16] Después de la precipitación automática, los productos se caracterizaron con análisis estándar y se añadieron a la biblioteca de polímeros. [16] Otro ejemplo incluye el método descrito por Symyx Technologies Inc. con la aplicación de una impresora de inyección de tinta, que suministra diferentes proporciones de estireno y acrilonitrilo, que se utilizó como terminador. [16]
Si bien estos son ejemplos de polimerización en suspensión , el primer caso de síntesis automatizada para emulsión paralela fue informado por Voorn et al. con cinco reactores paralelos que contenían sistemas bien definidos de estireno y acetato de vinilo. [20] Después de optimizar la velocidad del vórtice, se compararon los resultados entre los métodos de síntesis automatizada y agitación clásica para polimerización en emulsión, y se encontró que los productos eran comparables. [20]
Si bien se contrapone a la polimerización por radicales libres, la aplicación de la síntesis automatizada también se puede utilizar para la polimerización controlada por radicales. Estos métodos se han utilizado en polimerizaciones por transferencia de adición-fragmentación reversible (RAFT), transferencia de átomos por radicales (ATRP) y mediadas por nitróxido , lo que demuestra la capacidad de los robots para mejorar la eficiencia y reducir las dificultades de realizar reacciones. [16] Por ejemplo, con la dispensación automática de reactivos, Symyx Technologies Inc. pudo polimerizar estireno y acrilato de butilo mediante ATRP. [16] Además, esta funcionalidad fue apoyada por Zhang et al. en su investigación, al encontrar que la reproducibilidad y la comparabilidad eran equivalentes a la ATRP clásica. [21]
En el caso de la polimerización por apertura de anillo , se ha utilizado la síntesis automatizada para una selección y optimización rápidas, incluso con sistemas de catalizador + iniciador y sus condiciones de polimerización. Por ejemplo, Hoogenboom et al. determinaron la temperatura óptima para la polimerización de 2-etil-2-oxazolina en dimetilacetamida (DMAc), lo que permitió el calentamiento individual de los reactores paralelos, lo que acortó el tiempo necesario para la preparación y el análisis. [22]
Para ayudar con la investigación de catalizadores para poliolefinas , Symyx Technologies Inc. utilizó síntesis automatizada para crear una biblioteca de catalizadores de paladio y níquel , que fueron seleccionados para la polimerización de etileno . [16] Este proceso encontró que los polímeros de polietileno más grandes fueron creados por los complejos con el mayor impedimento estérico para las posiciones orto de los anillos arilo, mientras que los factores electrónicos no influyeron en el rendimiento o el peso molecular. [16] Además, Tuchbreiter y Mülhaupt utilizaron síntesis automatizada para demostrar las mejoras de los minirreactores para la polimerización de olefinas, con una calidad mejorada en comparación con la utilización de matrices simples. [23]
En el campo de la polimerización supramolecular , Schmatloch et al. utilizaron síntesis automatizada para crear polímeros de coordinación supramolecular de cadena principal, haciendo reaccionar poli(óxido de etileno) funcionalizado con bis(2,2′:6′,2″-terpiridina) con varios acetatos de metal(II). [16] A partir de esto, se reveló que los enfoques de laboratorio clásicos podrían transferirse a la síntesis automática, optimizando los procesos para aumentar la eficiencia y ayudar con la reproducibilidad. [16]
A lo largo de los años, se han desarrollado múltiples sintetizadores para ayudar con la síntesis automatizada, incluido el acelerador Chemspeed (SLT106, SLT II, ASW2000, SwingSLT, Autoplant A100 y SLT100), el sistema Symyx y Freeslate ScPPR. [17] Recientemente, los investigadores han investigado la optimización de estos métodos para la polimerización radical controlada/viva (CLRP), que enfrenta problemas con la intolerancia al oxígeno. [17] Esta investigación ha llevado al desarrollo de CLRP tolerante al oxígeno, incluido el uso de desgasificación enzimática de RAFT (Enz-RAFT), radical de transferencia de átomos (ATRP) que posee tolerancia al aire y polimerización RAFT de transferencia de electrones/energía fotoinducida (PET-RAFT). [17] Mediante el uso de robots de manipulación de líquidos, Tamasi et al. demostraron el uso de síntesis automatizada con la ejecución de procedimientos de múltiples pasos, lo que permite que las reacciones investiguen esquemas más elaborados, como con escala y complejidad. [17]
Varias empresas de la industria del cuidado personal han tomado medidas para utilizar la síntesis automatizada en el desarrollo de sus productos.
Activotec es una empresa que ofrece productos y servicios para la síntesis química. Uno de sus servicios es la síntesis personalizada de péptidos cosméticos. Activotec ofrece un sintetizador de péptidos que cuenta con “calentamiento automatizado del reactor y monitoreo UV”. El calentamiento automatizado del reactor significa que la temperatura de reacción se puede cambiar rápidamente con una generación mínima de subproductos, mientras se mantiene la temperatura dentro de 1 °C de interés. La retroalimentación automatizada en el monitoreo UV permite cambios instantáneos en los “protocolos de desprotección y acoplamiento”. [25]
El Dr. Samiul Amin, profesor asociado del Manhattan College, describió una aplicación de la síntesis automatizada en productos para el cuidado personal. El Dr. Amin organizó un seminario web en el que explicó cómo se ha utilizado la tecnología Chemspeed FLEX FORMAX en el “diseño de fórmulas y la optimización del rendimiento”. [26] [27]
Los sistemas de síntesis automatizados son robots de laboratorio que combinan software y hardware . [28] Como la síntesis es una combinación lineal de pasos, los pasos individuales se pueden modularizar en hardware que realiza el paso específico (mezcla, calentamiento o enfriamiento, análisis del producto, etc.). Dicho hardware incluye brazos robóticos que utilizan dispensadores y pinzas para transferir materiales y agitadores que ajustan la velocidad de agitación y robots con sistemas de coordenadas cartesianas que operan en un eje XYZ y pueden mover elementos y realizar la síntesis dentro de los límites designados. [29]
Las condiciones de las reacciones (atmósfera, temperatura, presión) se controlan con la ayuda de periféricos como: cilindros de gas , bomba de vacío , sistema de reflujo y criostato . Las plataformas modulares utilizan una variedad de herramientas para realizar todas las operaciones necesarias en la síntesis. Hay muchas soluciones de hardware modulares comerciales disponibles para ejecutar la síntesis. Hay nuevos programas de software disponibles que pueden compilar un procedimiento de síntesis automatizado en código ejecutable directamente de la literatura existente. [30] También hay programas de software que pueden generar retrosintéticamente un procedimiento al nivel de competencia de un estudiante de posgrado. [2]
En 2020, IBM anunció RoboRXN, un sistema autónomo que permite la síntesis remota de una molécula. [15] El sistema puede crear y ejecutar de forma independiente una vía sintética para un compuesto con solo la estructura química deseada. [15] El sistema aún está en desarrollo y aún no está disponible para su compra, aunque IBM está aceptando colaboradores para probar tanto su hardware, RoboRXN, como su software, IBM RXN. [31]
Instalación de síntesis automatizada de Bristol
Una instalación de síntesis automatizada es Bristol Automated Synthesis Facility, con sede en la Universidad de Bristol ( Reino Unido ), dirigida por Varinder Aggarwal . La instalación utiliza la plataforma SWING de Chemspeed Technologies disponible para la síntesis química paralela automatizada, con capacidades que incluyen atmósfera inerte , dispensación de líquidos y sólidos, control de temperatura de −70 °C a 120 °C, alta presión (hasta 80 bar) y extracción en fase sólida integrada con análisis fuera de línea LC-MS dedicado. [32]