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Síndrome de eosinofilia-mialgia

El síndrome de eosinofilia-mialgia es una afección neurológica rara, a veces mortal, relacionada con la ingestión del suplemento dietético L-triptófano . [1] [2] El riesgo de desarrollar EMS aumenta con dosis mayores de triptófano y con la edad. [3] Algunas investigaciones sugieren que ciertos polimorfismos genéticos pueden estar relacionados con el desarrollo del EMS. [4] La presencia de eosinofilia es una característica central del EMS, junto con una mialgia (dolor muscular) inusualmente grave. [5] [6] [7]

Signos y síntomas

La fase aguda inicial del EMS, que dura de tres a seis meses, se presenta como problemas respiratorios y musculares, incluidos dolor y espasmos, pero que también pueden ser intensos. La debilidad muscular no es una característica de esta fase, pero algunas personas experimentan rigidez muscular. Las características adicionales pueden incluir tos, fiebre, fatiga, dolor en las articulaciones, edema y entumecimiento u hormigueo, generalmente en las extremidades , manos y pies. [8]

La fase crónica sigue a la fase aguda. Puede desarrollarse fascitis eosinofílica , principalmente en las extremidades. Pueden aparecer signos del SNC , que incluyen entumecimiento, aumento de la sensación , debilidad muscular y, a veces, disfunción cardíaca o digestiva. La fatiga está presente hasta cierto punto, mientras que en esta fase continúan los dolores musculares (que pueden ser extremadamente intensos) y la disnea. [8]

Causas

Estudios epidemiológicos posteriores sugirieron que el EMS estaba relacionado con lotes específicos de L-triptófano suministrados por un único gran fabricante japonés, Showa Denko . [9] [10] [11] [12] Finalmente quedó claro que lotes recientes de L-triptófano de Showa Denko estaban contaminados con trazas de impurezas, que posteriormente se pensó que eran responsables del brote de EMS de 1989. El L-triptófano fue producido por una bacteria cultivada en cubas abiertas en una fábrica de fertilizantes Showa Denko. [9] [13] [14] Si bien finalmente se identificaron un total de 63 trazas de contaminantes, solo seis de ellos pudieron asociarse con EMS. [3] [15] El compuesto EBT (1,1'-etiliden-bis-L-triptófano, también conocido como "Pico E") fue el único contaminante identificable mediante el análisis inicial, pero análisis posteriores revelaron PAA (3-(fenilamino )-L-alanina, también conocida como "UV-5"), y el pico 200 (2[3-indolil-metil]-L-triptófano). Posteriormente se determinó que dos de los picos restantes no caracterizados asociados con EMS eran ácido 3a-hidroxi-1,2,3,3a,8,8a-hexahidropirrolo-[2,3-b]-indol-2-carboxílico (pico C) y 2-(2-hidroxiindolina)-triptófano (pico FF). Estos se caracterizaron utilizando LC-MS de masas precisas, LC-MS/MS y espectrometría de masas multietapa (MS n ). [16] El último de los seis contaminantes (pico AAA/"UV-28", [17] siendo "el contaminante más significativamente asociado con EMS" [3] se ha caracterizado como dos isómeros de cadena relacionados ; pico AAA 1 (( Ácido S)-2-amino-3-(2-((S,E)-7-metilnon-1-en-1-il)-1H-indol-3-il)propanoico, un producto de condensación entre L-triptófano y ácido 7-metilnonanoico) y pico AAA 2 ((S)-2-amino-3-(2-((E)-dec-1-en-1-il)-1H-indol-3-il)propanoico , un condensado entre L-triptófano y ácido decanoico). [18] Nunca se ha establecido firmemente una relación consistente entre cualquier traza de impureza específica identificada en estos lotes y los efectos del EMS, aunque con frecuencia se ha implicado a la EBT. El culpable es que no existe una asociación estadísticamente significativa entre los niveles de EBT y EMS [3] . De los 63 trazas de contaminantes, solo los dos compuestos AAA mostraron una asociación estadísticamente significativa con los casos de EMS (con un valor de p de 0,0014 ).

Como la mayoría de las investigaciones se han centrado en intentos de asociar contaminantes individuales con EMS, existe una falta comparativa de investigaciones detalladas sobre otros posibles factores causales o contribuyentes. El propio triptófano ha sido implicado como un factor potencialmente importante que contribuye al EMS. [19] Si bien los críticos de esta teoría han argumentado que esta hipótesis no explica la casi ausencia de informes de EMS antes y después del brote de EMS, [20] esto no tiene en cuenta el repentino y rápido aumento en el uso de triptófano inmediatamente antes de el brote de 1989, e ignora la fuerte influencia del legado del brote de EMS y la prohibición extendida de la FDA sobre el uso posterior de triptófano. [19] Fundamentalmente, esto también ignora la existencia de una serie de casos de EMS que se desarrollaron tanto antes como después de la epidemia primaria, incluido al menos un caso en el que se analizó el triptófano y se descubrió que carecía de los contaminantes encontrados en los lotes contaminados de El triptófano de Showa Denko, así como casos con otros suplementos que inducen EMS, e incluso un caso de EMS inducido por una ingesta excesiva de L-triptófano en la dieta mediante el consumo excesivo de anacardos. [21] [22] [23] [24] [9] [19] [25] [26] [27] [ citas excesivas ] Un importante análisis canadiense localizó una cantidad de pacientes que cumplían con los criterios de los CDC para EMS pero que nunca habían estado expuesto al triptófano, lo que "pone en duda las interpretaciones causales de estudios anteriores". [6] [28] Otros estudios han destacado numerosos defectos importantes en muchos de los estudios epidemiológicos sobre la asociación del triptófano con el EMS, que arrojan serias dudas sobre la validez de sus resultados. [29] [30] Como concluyó la FDA, "otras marcas de L-triptófano, o el propio L-triptófano, independientemente de los niveles o la presencia de impurezas, no pudieron eliminarse como causales o que contribuyen al desarrollo del EMS". [9] Incluso los estudios en animales han sugerido que el triptófano en sí "cuando es ingerido por individuos susceptibles, ya sea solo o en combinación con algún otro componente del producto, produce las características patológicas del EMS". [9] [31]

En el momento del brote, Showa Denko había realizado recientemente modificaciones en sus procedimientos de fabricación que se pensaba que estaban relacionadas con el posible origen de los contaminantes detectados en los lotes de triptófano afectados. Un cambio clave fue la reducción de la cantidad de carbón activado utilizado para purificar cada lote de >20 kg a 10 kg. [3] Una parte de los lotes contaminados también había pasado por alto otro paso de filtración que utilizaba ósmosis inversa para eliminar ciertas impurezas. [3] Además, el cultivo bacteriano utilizado para sintetizar triptófano era una cepa de Bacillus amyloliquefaciens que había sido modificada genéticamente para aumentar la producción de triptófano. Aunque las cuatro generaciones anteriores de la cepa genéticamente modificada se habían utilizado sin incidentes, se pensó que la quinta generación utilizada para los lotes contaminados era una posible fuente de las impurezas detectadas. Esto se ha utilizado para argumentar que la ingeniería genética en sí fue la causa principal de la contaminación, una postura que fue fuertemente criticada por pasar por alto otras causas conocidas de contaminación no relacionadas con los OGM, así como por su uso por parte de activistas anti-OGM como manera de amenazar el desarrollo de la biotecnología con información falsa. [32] La reducción en la cantidad de carbón activado utilizado y la introducción de la cepa Bacillus amyloliquefaciens de quinta generación se asociaron con el desarrollo de EMS, pero debido a la gran superposición de estos cambios, no se pudo determinar la contribución independiente precisa de cada cambio. (aunque se determinó que la derivación de la filtración por ósmosis inversa para ciertos lotes no estaba asociada significativamente con los lotes de triptófano contaminados). [3] Si bien Showa Denko afirmó una pureza del 99,6%, se observó que "las cantidades de los contaminantes asociados al EMS conocidos, EBT y PAA, eran notablemente pequeñas, del orden del 0,01%, y podían escapar fácilmente a la detección". [3]

Respuesta regulatoria

La FDA aflojó sus restricciones sobre las ventas y comercialización de triptófano en febrero de 2001, [9] pero continuó limitando la importación de triptófano no destinado a un uso exento hasta 2005. [25]

Diagnóstico

Tratamiento

El tratamiento consiste en la retirada de productos que contengan L-triptófano y la administración de glucocorticoides. La mayoría de los pacientes se recuperan completamente, permanecen estables o muestran una recuperación lenta, pero la enfermedad es mortal hasta en un 5% de los pacientes. [ cita necesaria ]

Historia

El primer caso de síndrome de eosinofilia-mialgia se informó a los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) en noviembre de 1989, aunque algunos casos habían ocurrido ya 2 o 3 años antes. [5] [21] [22] [23] [24] En total, se informaron a los CDC más de 1,500 casos de EMS, así como al menos 37 muertes asociadas a EMS. Después de que una investigación preliminar revelara que el brote estaba relacionado con la ingesta de triptófano, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) retiró los suplementos de triptófano en 1989 y prohibió la mayoría de las ventas públicas en 1990, [9] [33] [34] y otros países siguieron su ejemplo. . Esta restricción de la FDA se alivió en 2001 y se levantó por completo en 2005. [35] [36] Desde la prohibición inicial del L-triptófano, un metabolito normal del compuesto en los mamíferos, el 5-hidroxitriptófano (5-HTP) se ha convertido en un popular suplemento dietético de reemplazo. [37]

Ver también

Referencias

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