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Síndrome de eosinofilia-mialgia

El síndrome de eosinofilia-mialgia es una enfermedad neurológica rara, a veces mortal, relacionada con la ingestión del suplemento dietético L-triptófano . [1] [2] El riesgo de desarrollar EMS aumenta con dosis mayores de triptófano y con el aumento de la edad. [3] Algunas investigaciones sugieren que ciertos polimorfismos genéticos pueden estar relacionados con el desarrollo de EMS. [4] La presencia de eosinofilia es una característica central del EMS, junto con una mialgia (dolor muscular) inusualmente grave. [5] [6] [7]

Signos y síntomas

La fase inicial y aguda del EMS, que dura entre tres y seis meses, se presenta como dificultad para respirar y problemas musculares, incluidos dolor y espasmos, pero que también pueden ser intensos. La debilidad muscular no es una característica de esta fase, pero algunas personas experimentan rigidez muscular. Las características adicionales pueden incluir tos, fiebre, fatiga, dolor en las articulaciones, edema y entumecimiento u hormigueo, generalmente en las extremidades , las manos y los pies. [8]

La fase crónica sigue a la fase aguda. Puede desarrollarse fascitis eosinofílica , principalmente en las extremidades. Pueden aparecer signos del sistema nervioso central , como entumecimiento, aumento de la sensibilidad , debilidad muscular y, a veces, disfunción cardíaca o digestiva. Hay fatiga en cierto grado, mientras que el dolor muscular (que puede ser extremadamente intenso) y la disnea continúan en esta fase. [8]

Causas

Estudios epidemiológicos posteriores [ aclaración necesaria ] sugirieron que el EMS estaba vinculado a lotes específicos de L-triptófano suministrados por un solo gran fabricante japonés, Showa Denko . [9] [10] [11] [12] Finalmente se hizo evidente que lotes recientes de L-triptófano de Showa Denko estaban contaminados por impurezas traza, que posteriormente se creyó que eran responsables del brote de EMS de 1989. El L-triptófano fue producido por una bacteria cultivada en cubas abiertas en una fábrica de fertilizantes de Showa Denko. [9] [13] [14] Si bien finalmente se identificaron un total de 63 contaminantes traza, solo seis de ellos pudieron asociarse con EMS. [3] [15] El compuesto EBT (1,1'-etilideno-bis-L-triptófano, también conocido como "Pico E") fue el único contaminante identificable mediante un análisis inicial, pero un análisis posterior reveló PAA (3-(fenilamino)-L-alanina, también conocida como "UV-5"), y el pico 200 (2[3-indolil-metil]-L-triptófano). Dos de los picos restantes no caracterizados asociados con EMS se determinaron posteriormente como ácido 3a-hidroxi-1,2,3,3a,8,8a-hexahidropirrolo-[2,3-b]-indol-2-carboxílico (pico C) y 2-(2-hidroxi indolina)-triptófano (pico FF). Estos se caracterizaron utilizando LC-MS de masa precisa, LC-MS/MS y espectrometría de masas multietapa (MS n ). [16] El último de los seis contaminantes (pico AAA/"UV-28", [17] siendo "el contaminante más significativamente asociado con EMS" [3] ha sido caracterizado como dos isómeros de cadena relacionados ; pico AAA 1 ((S)-2-amino-3-(2-((S,E)-7-metilnon-1-en-1-il)-1H-indol-3-il)propanoico, un producto de condensación entre L-triptófano y ácido 7-metilnonanoico) y pico AAA 2 ((S)-2-amino-3-(2-((E)-dec-1-en-1-il)-1H-indol-3-il)propanoico, un condensado entre L-triptófano y ácido decanoico). [18] Nunca se ha establecido firmemente una relación consistente entre cualquier impureza traza específica o impurezas identificadas en estos lotes y los efectos de EMS. Si bien el EBT en particular ha sido implicado con frecuencia como el culpable, no hay asociación estadísticamente significativa entre los niveles de EBT y EMS. [3] De los 63 contaminantes traza, solo los dos compuestos AAA mostraron una asociación estadísticamente significativa con los casos de EMS (con un valor p de 0,0014). [18]

Como la mayoría de las investigaciones se han centrado en intentar asociar contaminantes individuales con el EMS, existe una falta comparativa de investigación detallada sobre otros posibles factores causales o contribuyentes. El propio triptófano ha sido implicado como un factor contribuyente potencialmente importante en el EMS. [19] Si bien los críticos de esta teoría han argumentado que esta hipótesis no explica la casi ausencia de informes de EMS antes y después del brote de EMS, [20] esto no tiene en cuenta el aumento rápido y repentino en el uso de triptófano inmediatamente antes del brote de 1989 e ignora la fuerte influencia del legado del brote de EMS y la prohibición extendida de la FDA sobre el uso posterior de triptófano. [19] De manera crucial, esto también ignora la existencia de una serie de casos de EMS que se desarrollaron tanto antes como después de la epidemia primaria, incluyendo al menos un caso en el que se probó el triptófano y se encontró que carecía de los contaminantes encontrados en los lotes contaminados de triptófano de Showa Denko, así como casos con otros suplementos que inducen EMS, e incluso un caso de EMS inducido por una ingesta excesiva de L-triptófano en la dieta a través del consumo excesivo de anacardos. [21] [22] [23] [24] [9] [19] [25] [26] [27] [ citas excesivas ] Un importante análisis canadiense localizó una serie de pacientes que cumplían los criterios de los CDC para EMS pero que nunca habían estado expuestos al triptófano, lo que "pone en tela de juicio las interpretaciones causales de estudios anteriores". [6] [28] Otros estudios han destacado numerosos fallos importantes en muchos de los estudios epidemiológicos sobre la asociación del triptófano con EMS, lo que pone en serias dudas sobre la validez de sus resultados. [29] [30] Como concluyó la FDA, "otras marcas de L-triptófano, o el L-triptófano en sí, independientemente de los niveles o la presencia de impurezas, no pudieron descartarse como causantes o contribuyentes al desarrollo del EMS". [9] Incluso estudios realizados en animales han sugerido que el triptófano en sí "cuando es ingerido por individuos susceptibles, ya sea solo o en combinación con algún otro componente del producto, da lugar a las características patológicas del EMS". [9] [31]

En el momento del brote, Showa Denko había realizado recientemente modificaciones en sus procedimientos de fabricación que se pensaba que estaban relacionadas con el posible origen de los contaminantes detectados en los lotes de triptófano afectados. Un cambio clave fue la reducción de la cantidad de carbón activado utilizado para purificar cada lote de >20 kg a 10 kg. [3] Una parte de los lotes contaminados también había pasado por alto otro paso de filtración que utilizaba ósmosis inversa para eliminar ciertas impurezas. [3] Además, el cultivo bacteriano utilizado para sintetizar triptófano era una cepa de Bacillus amyloliquefaciens que había sido modificada genéticamente para aumentar la producción de triptófano. Aunque las cuatro generaciones anteriores de la cepa modificada genéticamente se habían utilizado sin incidentes, se pensó que la quinta generación utilizada para los lotes contaminados era una posible fuente de las impurezas que se detectaron. Esto se ha utilizado para argumentar que la ingeniería genética en sí misma fue la causa principal de la contaminación, una postura que fue duramente criticada por pasar por alto las otras causas conocidas de contaminación no relacionadas con los OGM, así como por su uso por parte de activistas anti-OGM como una forma de amenazar el desarrollo de la biotecnología con información falsa. [32] La reducción en la cantidad de carbón activado utilizado y la introducción de la cepa de quinta generación de Bacillus amyloliquefaciens se asociaron con el desarrollo de EMS, pero debido a la alta superposición de estos cambios, no se pudo determinar la contribución independiente precisa de cada cambio (aunque se determinó que la omisión de la filtración por ósmosis inversa para ciertos lotes no estaba significativamente asociada con los lotes contaminados de triptófano). [3] Si bien Showa Denko afirmó una pureza del 99,6%, se observó que "las cantidades de los contaminantes asociados con EMS conocidos, EBT y PAA, eran notablemente pequeñas, del orden del 0,01%, y podrían escapar fácilmente a la detección". [3]

Respuesta regulatoria

La FDA flexibilizó sus restricciones sobre las ventas y la comercialización de triptófano en febrero de 2001, [9] pero continuó limitando la importación de triptófano no destinado a un uso exento hasta 2005. [25]

Diagnóstico

Tratamiento

El tratamiento consiste en la retirada de los productos que contienen L-triptófano y la administración de glucocorticoides. La mayoría de los pacientes se recuperan completamente, permanecen estables o muestran una recuperación lenta, pero la enfermedad es mortal en hasta el 5% de los pacientes. [ cita requerida ]

Historia

El primer caso de síndrome de eosinofilia-mialgia fue notificado a los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) en noviembre de 1989, aunque algunos casos habían ocurrido tan pronto como 2-3 años antes de esto. [5] [ 21] [22] [23] [24] En total, se notificaron más de 1.500 casos de EMS a los CDC, así como al menos 37 muertes asociadas con EMS. Después de que la investigación preliminar revelara que el brote estaba relacionado con la ingesta de triptófano, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) retiró los suplementos de triptófano en 1989 y prohibió la mayoría de las ventas públicas en 1990, [9] [33] [34] y otros países siguieron su ejemplo. Esta restricción de la FDA se flexibilizó en 2001 y se levantó por completo en 2005. [35] [36] Desde la prohibición inicial del L-triptófano, un metabolito normal del compuesto en los mamíferos, el 5-hidroxitriptófano (5-HTP) se ha convertido en un suplemento dietético de reemplazo popular. [37]

Véase también

Referencias

  1. ^ Bolton P, Lindgren CE, Redmon GL (1991). "Una enfermedad misteriosa revelada". American Fitness . 9 (5 (septiembre-octubre)): 34–5. Archivado desde el original el 16 de marzo de 2005 . Consultado el 4 de mayo de 2008 .
  2. ^ Lindgren CE, Walker LA, Bolton P (febrero de 1991). "Síndrome de eosinofilia-mialgia inducido por L-triptófano". Journal of the Royal Society of Health . 111 (1): 29–30. doi :10.1177/146642409111100111. PMID  2005606. S2CID  31841865.
  3. ^ abcdefgh Mayeno AN, Gleich GJ (septiembre de 1994). "Síndrome de eosinofilia-mialgia y producción de triptófano: una advertencia". Tendencias en biotecnología . 12 (9): 346–52. doi :10.1016/0167-7799(94)90035-3. PMID  7765187.
  4. ^ Okada S, Kamb ML, Pandey JP, Philen RM, Love LA, Miller FW (octubre de 2009). "Factores de riesgo y de protección inmunogenéticos para el desarrollo del síndrome de eosinofilia-mialgia asociado al L-triptófano y síntomas asociados". Arthritis and Rheumatism . 61 (10): 1305–11. doi :10.1002/art.24460. PMC 2761987 . PMID  19790128. 
  5. ^ ab Milburn DS, Myers CW (noviembre de 1991). "Toxicidad del triptófano: una revisión farmacoepidemiológica del síndrome de eosinofilia-mialgia". Anales de farmacoterapia . 25 (11): 1259–62. doi :10.1177/106002809102501116. PMID  1763543. S2CID  19913151.
  6. ^ ab Spitzer WO, Haggerty JL, Berkson L, Davis W, Palmer W, Tamblyn R, et al. (octubre de 1996). "Análisis de los criterios de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades para el síndrome de eosinofilia-mialgia en una población geográficamente definida". The Journal of Rheumatology. Suplemento . 46 : 73–9, discusión 79–80. PMID  8895183.
  7. ^ Blackburn WD (junio de 1997). "Síndrome de mialgia y eosinofilia". Seminarios sobre artritis y reumatismo . 26 (6): 788–93. doi :10.1016/S0049-0172(97)80022-4. PMID  9213377.
  8. ^ ab «Base de datos de enfermedades raras: síndrome de eosinofilia-mialgia». Organización Nacional de Enfermedades Raras . NORD . Archivado desde el original el 3 de diciembre de 2019. Consultado el 3 de diciembre de 2019 .
  9. ^ abcdefg "Documento informativo sobre el L-triptófano y el 5-hidroxi-L-triptófano". FU. S. Administración de Alimentos y Medicamentos, Centro de Seguridad Alimentaria y Nutrición Aplicada, Oficina de Productos Nutricionales, Etiquetado y Suplementos Dietéticos. 2001-02-01. Archivado desde el original el 2005-02-25 . Consultado el 2012-02-08 .
  10. ^ Slutsker L, Hoesly FC, Miller L, Williams LP, Watson JC, Fleming DW (julio de 1990). "Síndrome de eosinofilia-mialgia asociado con la exposición al triptófano de un único fabricante". JAMA . 264 (2): 213–7. doi :10.1001/jama.264.2.213. PMID  2355442.
  11. ^ Back EE, Henning KJ, Kallenbach LR, Brix KA, Gunn RA, Melius JM (abril de 1993). "Factores de riesgo para el desarrollo del síndrome de mialgia eosinofílica entre los usuarios de L-triptófano en Nueva York". The Journal of Rheumatology . 20 (4): 666–72. PMID  8496862.
  12. ^ Kilbourne EM, Philen RM, Kamb ML, Falk H (octubre de 1996). "Triptófano producido por Showa Denko y síndrome epidémico de eosinofilia-mialgia". The Journal of Rheumatology. Suplemento . 46 : 81–8, discusión 89–91. PMID  8895184.
  13. ^ Mayeno AN, Lin F, Foote CS, Loegering DA, Ames MM, Hedberg CW, Gleich GJ (diciembre de 1990). "Caracterización del "pico E", un nuevo aminoácido asociado con el síndrome de eosinofilia-mialgia". Science . 250 (4988): 1707–8. Bibcode :1990Sci...250.1707M. doi :10.1126/science.2270484. PMID  2270484.
  14. ^ Ito J, Hosaki Y, Torigoe Y, Sakimoto K (enero de 1992). "Identificación de sustancias formadas por descomposición de la sustancia de pico E en triptófano". Toxicología alimentaria y química . 30 (1): 71–81. doi :10.1016/0278-6915(92)90139-C. PMID  1544609.
  15. ^ Hill RH, Caudill SP, Philen RM, Bailey SL, Flanders WD, Driskell WJ, et al. (julio de 1993). "Contaminantes en L-triptófano asociados con el síndrome de mialgia eosinofílica". Archivos de contaminación ambiental y toxicología . 25 (1): 134–42. Bibcode :1993ArECT..25..134H. doi :10.1007/bf00230724. PMID  8346973. S2CID  10182128.
  16. ^ Williamson BL, Johnson KL, Tomlinson AJ, Gleich GJ, Naylor S (octubre de 1998). "Caracterización estructural en línea mediante espectrometría de masas en tándem con HPLC de contaminantes asociados a casos de L-triptófano implicados en la aparición del síndrome de mialgia eosinofílica". Toxicology Letters . 99 (2): 139–50. doi :10.1016/S0378-4274(98)00223-9. PMID  9817085.
  17. ^ Allen JA, Varga J (1 de enero de 2014). "Síndrome de eosinofilia-mialgia". Enciclopedia de Toxicología (Tercera Edición) . Prensa académica: 419–425. doi :10.1016/b978-0-12-386454-3.00018-x. ISBN 9780123864550.
  18. ^ ab Klarskov K, Gagnon H, Boudreault PL, Normandin C, Plancq B, Marsault E, et al. (enero de 2018). "Determinación de la estructura del pico AAA asociado a la enfermedad a partir del l-triptófano implicado en el síndrome de eosinofilia-mialgia". Toxicology Letters . 282 : 71–80. doi :10.1016/j.toxlet.2017.10.012. PMID  29037509.
  19. ^ abc Smith MJ, Garrett RH (noviembre de 2005). "Un punto crucial hasta ahora no revelado del síndrome de eosinofilia-mialgia: degradación comprometida de la histamina". Investigación sobre la inflamación . 54 (11): 435–50. doi :10.1007/s00011-005-1380-7. PMID  16307217. S2CID  7785345.
  20. ^ Fernstrom JD (diciembre de 2012). "Efectos y efectos secundarios asociados con el uso no nutricional del triptófano por parte de los seres humanos". The Journal of Nutrition . 142 (12): 2236S–2244S. doi : 10.3945/jn.111.157065 . PMID  23077193.— Importante : Si bien este artículo puede parecer a primera vista una publicación científica normal revisada por pares, de hecho es un suplemento pago (contenido patrocinado, que es una forma de publicidad nativa ) que no pasó por el proceso normal de revisión por pares (o incluso el proceso editorial normal) para The Journal of Nutrition. Se requiere legalmente que esté marcado como un anuncio pago (un hecho que fue enterrado en una larga nota al pie en la primera página del artículo en lugar de estar claramente resaltado en cualquier lugar). Su único autor también reveló un importante conflicto de intereses debido a que es "un asesor científico ocasional de la Compañía Ajinomoto" (la Compañía Ajinomoto se especializa en producir aminoácidos, incluido el triptófano), y fue patrocinado por el Consejo Internacional de Ciencia de Aminoácidos (ICAAS), una asociación sin fines de lucro establecida para/por productores y usuarios de aminoácidos con una membresía compuesta exclusivamente por corporaciones con importantes conflictos de intereses financieros en el área, al menos la mitad de las cuales son corporaciones que actualmente fabrican triptófano (como e incluida la Compañía Ajinomoto). Esta referencia no debe considerarse una fuente confiable para nada más allá de la única afirmación que se utiliza para respaldar ("los críticos de esta teoría han argumentado que esta hipótesis no logra explicar la casi ausencia de informes de EMS antes y después del brote de EMS"), y solo se utiliza como referencia de respaldo para esa afirmación en primer lugar porque actualmente no existe una alternativa de mayor calidad.
  21. ^ ab Goronzy JJ, Weyand CM (julio de 1990). "Eosinofilia, miopatía y neuropatía en un paciente con uso repetido de L-triptófano". Revista científica . 68 (14): 735–8. doi :10.1007/bf01647582. PMID  2391954. S2CID  22468962.
  22. ^ ab Blauvelt A, Falanga V (agosto de 1991). "Fascitis eosinofílica idiopática y asociada a L-triptófano antes y después de la contaminación con L-triptófano". Archivos de Dermatología . 127 (8): 1159–66. doi :10.1001/archderm.127.8.1159. PMID  1863073.
  23. ^ ab Lakhanpal S, Duffy J, Engel AG (enero de 1988). "Eosinofilia asociada con perimiositis y neumonitis". Mayo Clinic Proceedings . 63 (1): 37–41. doi :10.1016/s0025-6196(12)62663-9. PMID  3336240.
  24. ^ ab Strongwater SL, Woda BA, Yood RA, Rybak ME, Sargent J, DeGirolami U, et al. (octubre de 1990). "Síndrome de eosinofilia-mialgia asociado con la ingestión de L-triptófano. Análisis de cuatro pacientes e implicaciones para el diagnóstico diferencial y la patogénesis". Archives of Internal Medicine . 150 (10): 2178–86. doi :10.1001/archinte.150.10.2178. PMID  2222105.
  25. ^ ab Allen JA, Peterson A, Sufit R, Hinchcliff ME, Mahoney JM, Wood TA, et al. (noviembre de 2011). "Síndrome de eosinofilia-mialgia posepidémico asociado con L-triptófano". Arthritis and Rheumatism . 63 (11): 3633–9. doi :10.1002/art.30514. PMC 3848710 . PMID  21702023. 
  26. ^ Barešić M, Bosnić D, Bakula M, Žarković K (1 de enero de 2014). "Síndrome de eosinofilia-mialgia inducido por la ingesta excesiva de L-triptófano procedente de anacardos". Medicina Abierta . 9 (6): 796–801. doi : 10.2478/s11536-013-0339-2 . PMC 7102313 . PMID  32288933. 
  27. ^ Grangeia T, Schweller M, Paschoal IA, Zambon L, Pereira MC (diciembre de 2007). "[Insuficiencia respiratoria aguda como manifestación del síndrome de eosinofilia-mialgia asociado a la ingesta de L-triptófano]" [Insuficiencia respiratoria aguda como manifestación del síndrome de eosinofilia-mialgia asociado a la ingesta de L-triptófano]. Jornal Brasileiro de Pneumologia (en portugués). 33 (6): 747–51. doi : 10.1590/S1806-37132007000600021 . PMID  18200378.
  28. ^ Spitzer WO, Haggerty JL, Berkson L, Davis W, Palmer W, Tamblyn R, et al. (marzo de 1995). "Aparición continua del síndrome de mialgia eosinofílica en Canadá". British Journal of Rheumatology . 34 (3): 246–51. doi :10.1093/rheumatology/34.3.246. PMID  7728400.
  29. ^ Daniels SR, Hudson JI, Horwitz RI (diciembre de 1995). "Epidemiología de la posible asociación entre la ingestión de L-triptófano y el síndrome de eosinofilia-mialgia". Journal of Clinical Epidemiology . 48 (12): 1413–27, discusión 1429–40. doi : 10.1016/0895-4356(95)00503-x . PMID  8543957.
  30. ^ Shapiro S (octubre de 1996). "Estudios epidemiológicos de la asociación del L-triptófano con el síndrome de eosinofilia-mialgia: una crítica". The Journal of Rheumatology. Suplemento . 46 : 44–58, discusión 58–9. PMID  8895181.
  31. ^ Gross B, Ronen N, Honigman S, Livne E (1999). "Toxicidad del triptófano: respuesta a la dosis y al tiempo en ratas". Triptófano, serotonina y melatonina . Avances en medicina y biología experimental. Vol. 467. págs. 507–16. doi :10.1007/978-1-4615-4709-9_63. ISBN . 978-1-4613-7133-5. Número de identificación personal  10721094.
  32. ^ Raphals P (noviembre de 1990). "¿El misterio médico amenaza a la biotecnología?". Science . 250 (4981): 619. Bibcode :1990Sci...250..619R. doi :10.1126/science.2237411. PMID  2237411.
  33. ^ "L-triptófano: usos y riesgos". WebMD . 2017-05-12 . Consultado el 2017-06-05 .
  34. ^ Altman, Lawrence K. (27 de abril de 1990). "Estudios vinculan el trastorno con el fabricante de un suplemento alimenticio". The New York Times .
  35. ^ Castot A, Bidault I, Bournerias I, Carlier P, Efthymiou ML (1991). "Síndrome de "eosinofilia-mialgia" debido a productos que contienen L-triptófano. Evaluación cooperativa de los Centros Regionales Franceses de Farmacovigilancia. Análisis de 24 casos". Therapie . 46 (5): 355–65. PMID  1754978.
  36. ^ "Declaración del COT sobre el triptófano y el síndrome de eosinofilia-mialgia" (PDF) . Comité del Reino Unido sobre toxicidad de sustancias químicas en alimentos, productos de consumo y medio ambiente. Junio ​​de 2004. Archivado desde el original (PDF) el 2016-03-31 . Consultado el 2017-06-05 .
  37. ^ Das YT, Bagchi M, Bagchi D, Preuss HG (abril de 2004). "Seguridad del 5-hidroxi-L-triptófano". Toxicology Letters . 150 (1): 111–22. doi :10.1016/j.toxlet.2003.12.070. PMID  15068828.