El síndrome de depleción del ADN mitocondrial ( SMD o MDDS ), o enfermedad de Alper , es uno de los trastornos autosómicos recesivos que causan una disminución significativa del ADN mitocondrial en los tejidos afectados. Los síntomas pueden ser cualquier combinación de miopatía , hepatopatía o encefalomiopatía . [1] Estos síndromes afectan el tejido muscular, hepático o tanto muscular como cerebral, respectivamente. La afección suele ser mortal en la infancia y la niñez temprana, aunque algunas personas han sobrevivido hasta la adolescencia con la variante miopática y otras han sobrevivido hasta la edad adulta con la variante encefalomiopática SUCLA2. [2] [3] Actualmente no existe un tratamiento curativo para ninguna forma de MDDS, aunque algunos tratamientos preliminares han demostrado una reducción de los síntomas. [4]
Todas las formas de MDDS son muy raras. El MDDS causa una amplia gama de síntomas, que pueden aparecer en recién nacidos, lactantes, niños o adultos, según la clase de MDDS; dentro de cada clase, los síntomas también son diversos. [5]
En el MDDS asociado con mutaciones en TK2 , los bebés generalmente se desarrollan normalmente, pero alrededor de los dos años de edad, comienzan a aparecer síntomas de debilidad muscular general (llamada " hipotonía "), cansancio, falta de resistencia y dificultad para alimentarse. Algunos niños pequeños comienzan a perder el control de los músculos de la cara, la boca y la garganta, y pueden tener dificultad para tragar. Es posible que se pierdan las habilidades motoras que se habían aprendido, pero generalmente el funcionamiento del cerebro y la capacidad de pensar no se ven afectados. [5]
En el MDDS asociado con mutaciones en SUCLA2 o SUCLG1 que afectan principalmente al cerebro y los músculos, la hipotonía generalmente surge en los bebés antes de los 6 meses de edad, sus músculos comienzan a desgastarse y hay un retraso en el aprendizaje psicomotor (aprendizaje de habilidades básicas como caminar, hablar y movimiento intencional y coordinado). La columna vertebral a menudo comienza a curvarse ( escoliosis o cifosis ) y el niño a menudo tiene movimientos anormales ( distonía , atetosis o corea ), dificultad para alimentarse, reflujo ácido , pérdida de audición, retraso en el crecimiento y dificultad para respirar que puede conducir a infecciones pulmonares frecuentes. En ocasiones, se desarrolla epilepsia . [5]
En el MDDS asociado con mutaciones en RRM2B que afectan principalmente al cerebro y los músculos, hay nuevamente hipotonía en los primeros meses, síntomas de acidosis láctica como náuseas, vómitos y respiración rápida y profunda, retraso en el crecimiento incluyendo que la cabeza permanezca pequeña, retraso o regresión en el movimiento y pérdida de audición. Muchos sistemas corporales están afectados. [5] [6] El caso de Charlie Gard estaba asociado con esta subforma de la enfermedad. [7]
En el MDDS asociado con mutaciones en DGUOK que afectan principalmente al cerebro y al hígado, hay dos formas. Hay una forma de aparición temprana en la que los síntomas surgen de problemas en muchos órganos en la primera semana de vida, especialmente síntomas de acidosis láctica , así como niveles bajos de azúcar en sangre. A las pocas semanas de nacer, pueden desarrollar insuficiencia hepática y la ictericia y la hinchazón abdominal asociadas, y muchos problemas neurológicos, incluidos retrasos y regresión del desarrollo y movimiento ocular incontrolado . En raras ocasiones dentro de esta clase de enfermedades ya raras, los síntomas relacionados únicamente con la enfermedad hepática surgen más tarde en la infancia o en la niñez. [5]
En el MDDS asociado con mutaciones en MPV17 que afectan principalmente al cerebro y al hígado, los síntomas son similares a los causados por DGUOK y también aparecen poco después del nacimiento, generalmente con menos problemas neurológicos y menos graves. Existe un subconjunto de personas de ascendencia navajo que desarrollan neurohepatopatía navajo, quienes además de estos síntomas también presentan huesos que se rompen fácilmente y no causan dolor, manos o pies deformados y problemas con las córneas . [5]
En el MDDS asociado con mutaciones en POLG que afectan principalmente al cerebro y al hígado, [8] los síntomas son muy diversos y pueden surgir en cualquier momento desde poco después del nacimiento hasta la vejez. Los primeros signos de la enfermedad, que incluyen convulsiones intratables y el fracaso para alcanzar hitos significativos del desarrollo, generalmente ocurren en la infancia, después del primer año de vida, pero a veces hasta el quinto año. Los síntomas primarios de la enfermedad son retraso del desarrollo, discapacidad intelectual progresiva , hipotonía (tono muscular bajo), espasticidad (rigidez de las extremidades) que posiblemente lleve a cuadriplejia y demencia progresiva . Las convulsiones pueden incluir epilepsia parcial continua , un tipo de convulsión que consiste en sacudidas mioclónicas (musculares) repetidas. También puede ocurrir atrofia óptica , que a menudo lleva a ceguera . También puede ocurrir pérdida de audición . Además, aunque los signos físicos de disfunción hepática crónica pueden no estar presentes, muchas personas experimentan deterioro hepático que lleva a insuficiencia hepática. [9] [10]
En el MDDS asociado a mutaciones en PEO1 / C10orf2 que afectan principalmente al cerebro y al hígado, los síntomas aparecen poco después del nacimiento o en la primera infancia, con hipotonía, síntomas de acidosis láctica, agrandamiento del hígado, problemas de alimentación, falta de crecimiento y retraso de las habilidades psicomotoras. Desde el punto de vista neurológico, el desarrollo se ralentiza o se detiene y aparece la epilepsia, así como problemas sensoriales como pérdida del control ocular y sordera, y problemas neuromusculares como falta de reflejos, atrofia muscular y espasmos, y epilepsia. [5]
En el MDDS asociado con mutaciones en los genes asociados con mutaciones en ECGF1 / TYMP que afecta principalmente al cerebro y al tracto gastrointestinal, los síntomas pueden surgir en cualquier momento en los primeros cincuenta años de vida; la mayoría de las veces surgen antes de que la persona cumpla 20 años. La pérdida de peso es común, al igual que la falta de la capacidad del estómago y los intestinos para expandirse y contraerse automáticamente y, por lo tanto, moverse a través de él (llamada motilidad gastrointestinal ); esto lleva a sentirse lleno después de comer solo pequeñas cantidades de comida, náuseas, reflujo ácido, Todos los individuos afectados desarrollan pérdida de peso y dismotilidad gastrointestinal progresiva que se manifiesta como saciedad temprana, náuseas, diarrea, vómitos y dolor e hinchazón de estómago. Las personas también desarrollan neuropatía , con debilidad y hormigueo. A menudo hay problemas oculares y discapacidad intelectual. [5]
El síndrome de mielodisplasia es causado por mutaciones que pueden heredarse de los padres o pueden formarse espontáneamente durante el desarrollo del feto. [5] Está asociado con las mutaciones de los genes mitocondriales en el núcleo y se sabe que varios genes, incluidos TK2 y FBXL4 , están relacionados con el síndrome de mielodisplasia. [11]
El SMD miopático está fuertemente correlacionado con una variedad de mutaciones en el gen TK2 , observándose una reducción de la actividad de TK2 a menos del 32% en personas con SMD que presentan la mutación. Debido a que TK2 desempeña un papel clave en las vías de recuperación mitocondrial de varios desoxirribonucleósidos trifosfato (dNTP), una actividad reducida conduciría a un menor ciclo de nucleótidos. Esta falta de reciclaje de nucleótidos es perjudicial ya que las mitocondrias no pueden sintetizar desoxirribonucleótidos completamente nuevos, y la membrana interna de las mitocondrias impide que los nucleótidos con carga negativa del citosol entren. [12]
El gen SUCLA2 codifica la subunidad beta de SCS-A. Esta enzima cataliza la síntesis de succinato y coenzima A en succinil-CoA, pero también está asociada con el complejo formado por la nucleósido difosfato quinasa (NDPK) en el último paso de la vía de recuperación de dNTP. [13]
El gen RRM2B , que se expresa en el núcleo celular , codifica una de las dos versiones de la subunidad R2 de la ribonucleótido reductasa , que genera precursores de nucleótidos necesarios para la replicación del ADN mediante la reducción de los ribonucleósidos difosfatos a desoxirribonucleósidos difosfatos. La versión de R2 codificada por RRM2B es inducida por TP53 y es necesaria para la reparación normal del ADN y la síntesis de mtADN en células no proliferantes. La otra forma de R2 se expresa solo en células en división. [14]
El gen DGUOK codifica la desoxiguanosina quinasa mitocondrial (dGK), que cataliza la fosforilación de desoxirribonucleósidos en nucleótidos. [15] POLG codifica la subunidad catalítica pol γA, que forma parte de la ADN polimerasa mitocondrial. [16]
Otras causas son mutaciones de la timidina fosforilasa (TyMP), la succinato-CoA ligasa, subunidad alfa ( SUCLG1 ) y TWNK (también conocida como PEO1 y C10orf2). [3] [17]
El MDDS se diagnostica basándose en los síntomas sistémicos que se presentan en los bebés, seguido de un examen clínico y pruebas de laboratorio (por ejemplo, los niveles altos de lactato son comunes), imágenes médicas y, por lo general, finalmente se confirma e identifica formalmente mediante pruebas genéticas . [5]
Los MDDS son un grupo de trastornos genéticos que comparten una patología común: una falta de ADN funcional en las mitocondrias . [5] En general, existen cuatro clases de MDDS: [5]
No existen tratamientos para el MDDS, pero algunos de los síntomas se pueden controlar. Para los sobrevivientes que viven con MDDS, existen medicamentos para controlar la epilepsia y la fisioterapia puede ayudar con el control muscular. Los trasplantes de hígado pueden beneficiar a las personas con afectación hepática. [5]
La forma miopática relacionada con TK2 produce debilidad muscular, progresa rápidamente y conduce a insuficiencia respiratoria y muerte en unos pocos años desde su aparición. La causa más común de muerte es la infección pulmonar. Solo unas pocas personas han sobrevivido hasta la niñez tardía y la adolescencia. [5]
Las formas relacionadas con SUCLA2 y RRM2B dan lugar a deformidades en el cerebro. [5] Un estudio de 2007 basado en 12 casos de las Islas Feroe (donde hay una incidencia relativamente alta debido a un efecto fundador ) sugirió que el resultado suele ser malo con letalidad temprana. [18] Estudios más recientes (2015) con 50 personas con mutaciones de SUCLA2, con un rango de 16 mutaciones diferentes, muestran una alta variabilidad en los resultados con un número de personas que sobreviven hasta la edad adulta (la supervivencia media fue de 20 años). Hay evidencia significativa (p = 0,020) de que las personas con mutaciones sin sentido tienen tasas de supervivencia más largas, lo que podría significar que parte de la proteína resultante tiene alguna actividad enzimática residual. [2]
Se han informado mutaciones RRM2B en 16 bebés con SMD encefalomiopático grave asociado con aparición temprana (neonatal o infantil), presentación multiorgánica y mortalidad durante la infancia. [5]
Las formas relacionadas con DGUOK , POLG y MPV17 provocan defectos en el hígado. [5] La disfunción hepática es progresiva en la mayoría de los individuos con ambas formas de SMD relacionadas con DGUOK y es la causa más común de muerte. En el caso de los niños con la forma multiorgánica, el trasplante de hígado no proporciona ningún beneficio en términos de supervivencia. [19]
La enfermedad hepática generalmente progresa a insuficiencia hepática en los niños afectados con SMD relacionado con MPV17 y el trasplante de hígado sigue siendo la única opción de tratamiento para la insuficiencia hepática. Aproximadamente la mitad de los niños afectados notificados no se sometieron a un trasplante de hígado y murieron debido a una insuficiencia hepática progresiva, la mayoría durante la infancia o la niñez temprana. Se informó que algunos niños sobrevivieron sin trasplante de hígado. [20]
La terapia de derivación de nucleósidos es un tratamiento experimental cuyo objetivo es restablecer los niveles normales de desoxirribonucleótidos (dNTP) en las mitocondrias . [5] [21] [22]
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