El síndrome de Kleine-Levin ( SKL ) es un trastorno neurológico poco frecuente que se caracteriza por hipersomnia episódica persistente acompañada de cambios cognitivos y conductuales. Estos cambios pueden incluir desinhibición (incapacidad para inhibir acciones o palabras), que a veces se manifiesta a través de hipersexualidad , hiperfagia o labilidad emocional , y otros síntomas, como desrealización . Los pacientes generalmente experimentan episodios recurrentes de la afección durante más de una década, que pueden regresar a una edad más avanzada. Los episodios individuales generalmente duran más de una semana, a veces duran meses. La afección afecta en gran medida la vida personal, profesional y social de quienes padecen SKL. La gravedad de los síntomas y el curso del síndrome varían entre las personas con SKL. Los pacientes comúnmente tienen alrededor de 20 episodios a lo largo de aproximadamente una década. Pueden transcurrir varios meses entre episodios.
El inicio de la enfermedad suele ser posterior a una infección vírica (72 % de los pacientes); se ha observado que varios virus diferentes desencadenan el KLS. [2] Por lo general, solo se diagnostica después de haber excluido enfermedades similares; se utilizan resonancias magnéticas , tomografías computarizadas , punción lumbar y pruebas toxicológicas para descartar otras posibilidades. Se desconoce el mecanismo del síndrome, pero se cree que el tálamo posiblemente desempeñe un papel. La SPECT ha mostrado hipoperfusión talámica en pacientes durante los episodios.
El KLS es muy poco frecuente, ya que se presenta a una tasa de 1 en 500.000, lo que limita la investigación sobre los factores genéticos. [2] La afección afecta principalmente a adolescentes (81% de los pacientes notificados), con una tendencia hacia los hombres (68-72% de los casos), aunque también puede afectar a mujeres y la edad de aparición varía. [2] No se conoce una cura y hay poca evidencia que respalde el tratamiento farmacológico. Se ha informado de que el litio tiene efectos limitados en los informes de casos, disminuyendo la duración de los episodios y la duración entre ellos en algunos pacientes. [3] Se ha demostrado que los estimulantes promueven la vigilia durante los episodios, pero no contrarrestan los síntomas cognitivos ni disminuyen la duración de los episodios. La afección recibe su nombre de Willi Kleine y Max Levin, [4] quienes describieron casos de la enfermedad a principios del siglo XX. Se agregó a la Clasificación Internacional de Trastornos del Sueño en 1990.
Los pacientes con síndrome de Kleine-Levin (KLS) experimentan episodios recurrentes de sueño prolongado ( hipersomnia ). [5] En la mayoría de los casos, los pacientes duermen de 15 a 21 horas al día durante los episodios. [6] El apetito excesivo ( hiperfagia ) y los antojos inusuales están presentes en la mitad a dos tercios de los casos. [6] [7] [8] Aproximadamente la mitad de los pacientes, principalmente pacientes varones, experimentan un aumento dramático de los impulsos sexuales ( hipersexualidad ). [9] [7] Varios otros síntomas suelen acompañar al síndrome, incluidos cambios marcados en el estado de ánimo y la capacidad cognitiva. [5] La desrealización y la apatía grave están presentes en al menos el 80 por ciento de los casos. [10] Aproximadamente un tercio de los pacientes experimentan alucinaciones o delirios. [7] La depresión y la ansiedad ocurren con menos frecuencia; un estudio las encontró en aproximadamente el 25 por ciento de los pacientes. [10] Las personas generalmente no pueden recordar lo que sucedió durante los episodios. [6] Se informan comúnmente comportamientos repetitivos y dolores de cabeza. [7] Algunos pacientes actúan de forma muy infantil durante los episodios, [11] y las habilidades de comunicación y coordinación a veces empeoran. [6]
Los estudios del sueño en pacientes con KLS muestran resultados variables según el período en que se observa al paciente. El sueño de ondas lentas suele reducirse al comienzo de los episodios y el sueño REM se reduce cerca del final. [12] Por el contrario, el sueño REM suele ser normal al comienzo; el sueño de ondas lentas suele ser normal al final. [13] El sueño de movimiento ocular no rápido de la etapa dos suele interrumpirse durante el KLS. Los estudios también muestran que el sueño de movimiento ocular no rápido de la etapa uno y tres se vuelve más eficiente cuando terminan los episodios. [14] La prueba de latencia múltiple del sueño ha arrojado resultados inconsistentes cuando se le ha administrado a pacientes con KLS. [15] En muchos casos, se pasan horas en un estado similar al sueño retraído mientras se está despierto durante los episodios. [12] La mayoría de los estudios del sueño se han realizado mientras el sujeto está cerca del final de sus episodios. [13] Algunos pacientes experimentan un breve insomnio y se vuelven muy felices y habladores después de que termina el episodio. [6]
La primera vez que un paciente experimenta KLS, generalmente ocurre junto con síntomas similares a los de la gripe o la encefalitis. En al menos el 75 por ciento de los casos, los síntomas ocurren después de una infección de las vías respiratorias o fiebre. Los virus observados antes del desarrollo de la afección incluyen el virus de Epstein-Barr , el virus de la varicela zóster , el virus del herpes zóster , los subtipos del virus de la influenza A y el adenovirus . Varios días después de que aparecen los primeros síntomas, los pacientes se sienten muy cansados. [9] En los casos posteriores a una infección, el KLS generalmente comienza dentro de los tres a cinco días para los adolescentes y menos para los niños. [16] En otros casos, el consumo de alcohol, la lesión en la cabeza o los viajes internacionales preceden a los síntomas. [9] [14] Los hábitos de vida como el abuso de alcohol, la falta de sueño y el estrés también se han propuesto como posibles desencadenantes. [5] Los primeros episodios de KLS están precedidos por un evento claro en aproximadamente el 90 por ciento de los casos. [8] Las recurrencias generalmente no tienen desencadenantes claros; solo alrededor del 15 por ciento tiene un evento precipitante. [17]
La enfermedad generalmente altera la vida social y las obligaciones académicas o profesionales de quienes padecen KLS. [5] [9] Algunos pacientes también aumentan de peso durante los episodios. [9] Los casos más graves causan un impacto a largo plazo en el estado de ánimo y la atención cognitiva. [9] En casos raros, los pacientes experimentan problemas de memoria a largo plazo. [6]
En pacientes con KLS, las exploraciones por resonancia magnética y TC muestran una morfología cerebral normal. Cuando se realiza una SPECT , a menudo se puede observar hipoperfusión en el cerebro, [18] particularmente en las áreas talámica y frontotemporal. [8] La hipoperfusión disminuye significativamente entre episodios. [19] La biología sérica , las proteínas C reactivas y las leptinas , el eje hipofisario hormonal y las proteínas en el líquido cefalorraquídeo (LCR) son normales en pacientes con KLS. [20]
No se sabe qué causa el KLS, pero se han propuesto varios mecanismos. Una posible explicación es la disfunción hipotalámica o circadiana. [5] El tálamo probablemente desempeña un papel en el sueño descontrolado, [21] y los pacientes con disfunción diencefálica -hipotalámica causada por tumores experimentan síntomas similares a los de los pacientes con KLS. [5] Específicamente, las regiones temporales mediales del tálamo pueden estar involucradas, [22] aunque los exámenes de los pacientes con KLS no han encontrado anomalías de manera consistente en esta área. [8] El lóbulo temporal también parece desempeñar un papel en la enfermedad, posiblemente causando dificultades cognitivas. La apatía y la desinhibición encontradas en algunos pacientes con KLS sugieren que la enfermedad también puede incluir disfunción del lóbulo frontal . La participación del tálamo, el lóbulo temporal y el lóbulo frontal del cerebro sugiere una encefalopatía localizada multifocal . También hay anomalías subclínicas persistentes en algunos pacientes con KLS. [21]
Otra posible explicación se refiere al metabolismo de la serotonina y la dopamina . Un desequilibrio en las vías de neurotransmisión de estas sustancias químicas podría desempeñar un papel. [5] También se han sugerido infecciones virales como una posible causa. La evidencia de su papel incluye lesiones encontradas en autopsias. [5] Las muestras de LCR de pacientes con KLS indican que la afección tiene una causa diferente a la encefalopatía asociada a la gripe. [16] Los desencadenantes del KLS también pueden afectar la barrera hematoencefálica, que podría desempeñar un papel en la afección. [21] Hay evidencia limitada de qué papel puede desempeñar la hipocretina , aunque a menudo influye en la hipersomnia. [16]
Los andrógenos podrían bloquear (indirectamente) los receptores de melatonina, posiblemente a través de vasodilatación, y causar anomalías colinérgicas en algunos casos del síndrome de Kleine-Levin. [ cita requerida ]
Debido a que el KLS se presenta con una tasa mucho mayor en judíos y algunas familias, es probable que exista algún componente genético además de factores ambientales. [21] Los estudios genéticos son prometedores para comprender la enfermedad, pero han arrojado resultados inconsistentes [20] y hay pocos pacientes disponibles para las pruebas. [21]
La epilepsia y la depresión no parecen causar el síndrome de KLS. La rápida aparición de la enfermedad después de las infecciones indica que el sistema inmunológico no es el culpable. [21]
Un estudio ha sugerido un vínculo con el gen LMOD3 en el cromosoma 3. [ 23]
El KLS se puede diagnosticar cuando hay confusión, apatía, desrealización y episodios frecuentes de cansancio extremo y sueño prolongado. [9] Lo más temprano que se puede diagnosticar es el segundo episodio, pero esto no es común. [16] La afección generalmente se trata como un diagnóstico de exclusión . [8] Debido a que el KLS es poco común, generalmente se consideran primero otras afecciones con síntomas similares. [18]
Las resonancias magnéticas pueden determinar si los síntomas son causados por ciertos trastornos cerebrales, accidente cerebrovascular y esclerosis múltiple . La punción lumbar puede determinar si la encefalitis es la causa. El KLS debe diferenciarse del abuso de sustancias mediante pruebas toxicológicas. [18] El uso de electroencefalografía (EEG) puede excluir el estado epiléptico temporal de la consideración. Los EEG son normales en aproximadamente el 70% de los pacientes con KLS, pero a veces se puede detectar un enlentecimiento de fondo. [18] [12] Además, se pueden observar ondas de alta amplitud y baja frecuencia durante las horas de vigilia. [12]
Inicialmente, el KLS parece similar a la depresión bipolar . [8] Los pacientes con síndromes del lóbulo frontal y síndrome de Klüver-Bucy también muestran síntomas similares, pero estas afecciones se pueden diferenciar por la presencia de lesiones cerebrales. [18] El KLS también debe distinguirse de casos muy raros de hipersomnia causada por la menstruación. [7]
El litio es el único fármaco que parece tener un efecto preventivo. En dos estudios de más de 100 pacientes, el litio ayudó a prevenir la recurrencia de los síntomas en el 20% al 40% de los casos. El nivel de litio en sangre recomendado para pacientes con KLS es de 0,8 a 1,2 mEq/ml. No se sabe si otros estabilizadores del estado de ánimo afectan a la enfermedad. [24] Los antidepresivos no previenen la recurrencia. [5]
Se han utilizado varias terapias farmacológicas en pacientes con KLS, pero ninguna de ellas ha sido objeto de ensayos controlados aleatorizados . Una revisión Cochrane de 2016 concluyó que "no hay evidencia que indique que el tratamiento farmacológico para el síndrome de Kleine-Levin sea eficaz y seguro". [5]
En varios casos, se ha informado que los estimulantes, incluido el modafinilo , [8] tienen un efecto limitado en los pacientes, a menudo aliviando la somnolencia. [5] Pueden causar problemas de conducta, [20] pero pueden plantear menos problemas si se usan en pacientes mayores con síntomas leves. [24] En algunos informes de casos, se ha informado que el litio disminuye la duración de los episodios y la gravedad de sus síntomas y aumenta el tiempo entre episodios. [5] Se ha informado que es eficaz en aproximadamente el 25 al 60 por ciento de los casos. Su uso conlleva el riesgo de efectos secundarios en la tiroides o los riñones . Los antipsicóticos y las benzodiazepinas pueden ayudar a aliviar los síntomas psicóticos y relacionados con la ansiedad, respectivamente. [20] Se ha informado que la carbamazepina es menos eficaz que el litio, pero más eficaz que algunos medicamentos de su clase. [21] La terapia electroconvulsiva no es eficaz y empeora los síntomas. [8]
Los pacientes con KLS por lo general no necesitan ser ingresados en hospitales. Se recomienda que los cuidadores los tranquilicen y los alienten a mantener la higiene del sueño. [20] También puede ser necesario evitar que los pacientes se expongan a situaciones peligrosas, como conducir. [24]
La frecuencia de los episodios de KLS puede variar desde ataques de una semana de duración que ocurren dos veces al año hasta docenas de episodios que se suceden uno tras otro en una sucesión cercana. [9] La duración media de los episodios de KLS es de unos diez días, pero algunos duran varias semanas o meses. Un estudio de 108 pacientes encontró un promedio de 19 episodios durante la duración de la enfermedad. [9] Otro estudio encontró una media de 3,5 meses entre episodios. [22] Fuera de los episodios, no hay alteración en los patrones de sueño de los pacientes y generalmente son asintomáticos. [9] [6] Los pacientes no experimentan los mismos síntomas en cada episodio. [7]
Alrededor del 80 por ciento de los pacientes son adolescentes cuando experimentan por primera vez el KLS. Sin embargo, en algunas ocasiones, su primera aparición se produce en la infancia o la edad adulta. [9] En la mayoría de los pacientes que comienzan en la adolescencia, los síntomas cesan cuando tienen 30 años. Un estudio francés de 108 pacientes encontró una duración media de 13 años, [9] pero una revisión de 186 casos encontró una duración media de 8 años. [22] Los pacientes inusualmente jóvenes o mayores y aquellos que experimentan hipersexualidad tienden a tener un curso más severo. Los pacientes que inicialmente tienen ataques frecuentes generalmente ven que la enfermedad cesa antes que otros. [9] La afección se resuelve espontáneamente, [9] y el paciente se considera curado si no ha tenido síntomas durante seis años. [8]
No se han realizado estudios poblacionales del síndrome de KLS. Su prevalencia es de aproximadamente 1 a 2 casos por millón de personas, [8] aunque estudios recientes realizados por un equipo de investigación francés apuntan a una cifra mayor de 3 por millón de personas. [25] Se presenta con mayor frecuencia entre los judíos de los EE. UU. e Israel. Los familiares de primer grado de las personas que padecen el síndrome tienen muchas más probabilidades que la población general de padecerlo, aunque solo en aproximadamente el uno por ciento de los casos los miembros de la familia lo contraen. Aproximadamente entre el 68 y el 72 por ciento de los pacientes son varones. Los pacientes con el síndrome tienen más probabilidades que la población general de tener trastornos genéticos, y aproximadamente un tercio de las personas con el síndrome presentan algún tipo de dificultad al nacer. [26] En un estudio de 186 pacientes mayores, aproximadamente el diez por ciento tenía problemas psiquiátricos preexistentes. [6] Un estudio encontró que aproximadamente el diez por ciento de los pacientes tenían una afección neurológica antes de que se desarrollara el síndrome de KLS. [8] La afección no parece presentarse con mayor frecuencia en una temporada. [11]
En 1815 se informó de un caso de un joven que mostró un apetito excesivo y un sueño prolongado después de sufrir fiebre; es posible que se trate de una descripción temprana de la enfermedad. Brierre de Boismont describió otro caso con síntomas similares en 1862. [22]
Cinco pacientes con síntomas de somnolencia persistente fueron descritos en detalle en 1925 por Willi Kleine, un neurólogo de Frankfurt. Este informe fue seguido cuatro años después por detalles de un caso similar por el psiquiatra Max Levin, con sede en Nueva York. En 1935, Levin publicó información sobre varios casos más, incluido uno descrito por Kleine. Levin notó que algunos pacientes mostraban un apetito intenso y cansancio persistente. MacDonald Critchley , quien escribió por primera vez sobre la condición en 1942, [22] describió 11 casos que había examinado y revisó otros 15 casos publicados en una publicación de 1962. En el informe, que incluía pacientes que había examinado en la Marina Real durante la Segunda Guerra Mundial , [8] observó que la irritabilidad y la despersonalización a menudo ocurrían mientras los pacientes estaban despiertos. Llamó a la condición síndrome de Kleine-Levin y notó cuatro rasgos comunes: hipersexualidad, inicio en la adolescencia, resolución espontánea y alimentación compulsiva. [22] Creía que la condición solo afectaba a los hombres, pero estudios posteriores mostraron algunos pacientes femeninos. [27] En la década de 1970, se propusieron varias explicaciones psicoanalíticas y psicodinámicas para la condición. [28] En 1980, se encontró una familia hawaiana-caucásica en la que nueve miembros de la familia tenían la condición. [22]
Los criterios de diagnóstico del síndrome de KLS fueron establecidos por Schmidt en 1990, y la Clasificación Internacional de Trastornos del Sueño los perfeccionó aún más. [5] El síndrome de KLS se clasifica como un trastorno del sueño, [12] específicamente como un trastorno de hipersomnia recurrente. [8] Antes de 2005, se pensaba que la hiperfagia y la hipersexualidad se presentaban en todos los casos. Esto cambió con las directrices publicadas ese año, que indicaban que no siempre se presentaban. [6]