En 1842, el rey de Prusia Federico Guillermo IV, por solicitud del ministro Joahann Eichhorn propuso a Lepsius dirigir una expedición a Egipto y Nubia.
En 1843 fue a Fayún donde encontró los restos del Laberinto de Egipto y la pirámide de Amenemhat III; excavó en Beni Hassan y Bersha, y visitó Luxor (lugar de la antigua Tebas).
Después del nombramiento volvió a Egipto (1866), exploró el delta del Nilo y encontró el Decreto de Canopo, un documento en idioma griego y egipcio demótico que se puede comparar a la Piedra de Rosetta.
La colección egipcia del museo estaba formada por unos quince mil objetos, la mayoría aportados por Lepsius.
En 1869 visitó Egipto por tercera y última vez, para asistir a la apertura del canal de Suez.