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Proteína del retinoblastoma

La proteína del retinoblastoma (nombre de la proteína abreviado Rb o pRb ; nombre del gen abreviado Rb , RB o RB1 ) es una proteína supresora de tumores que es disfuncional en varios cánceres importantes . [5] Una función de pRb es prevenir el crecimiento celular excesivo al inhibir la progresión del ciclo celular hasta que una célula esté lista para dividirse. Cuando la célula está lista para dividirse, pRb se fosforila , inactivándola, y se permite que el ciclo celular progrese. También es un reclutador de varias enzimas de remodelación de la cromatina, como las metilasas y las acetilasas . [6]

pRb pertenece a la familia de proteínas de bolsillo , cuyos miembros tienen un bolsillo para la unión funcional de otras proteínas. [7] [8] Si una proteína oncogénica , como las producidas por células infectadas por tipos de alto riesgo del virus del papiloma humano , se une e inactiva a pRb, esto puede provocar cáncer. El gen RB puede haber sido responsable de la evolución de la multicelularidad en varios linajes de vida, incluidos los animales. [9]

Nombre y genética

En los seres humanos, la proteína está codificada por el gen RB1 ubicado en el cromosoma 13 , más específicamente, 13q14.1-q14.2 . Si ambos alelos de este gen están mutados en una célula de la retina, la proteína se inactiva y las células crecen sin control, lo que resulta en el desarrollo del cáncer de retinoblastoma , de ahí el "RB" en el nombre "pRb". Por lo tanto, la mayoría de las inactivaciones de pRb ocurren en el tejido de la retina cuando la mutación inducida por la radiación UV inactiva todas las copias sanas del gen, pero la inactivación de pRb también se ha documentado en ciertos cánceres de piel en pacientes de Nueva Zelanda, donde la cantidad de radiación UV es significativamente mayor.

Se observaron dos formas de retinoblastoma: una forma familiar bilateral y una forma esporádica unilateral. Los pacientes de la primera tenían seis veces más probabilidades de desarrollar otros tipos de cáncer más adelante en la vida, en comparación con los individuos con retinoblastoma esporádico. [10] Esto destacó el hecho de que el pRb mutado podría heredarse y brindó apoyo a la hipótesis de dos impactos . Esta establece que solo es necesario un alelo funcional de un gen supresor de tumores para su función (el gen mutado es recesivo ), y por lo tanto ambos deben mutarse antes de que aparezca el fenotipo de cáncer. En la forma familiar, un alelo mutado se hereda junto con un alelo normal. En este caso, si una célula mantiene solo una mutación en el otro gen RB , todo el pRb en ​​esa célula sería ineficaz para inhibir la progresión del ciclo celular, lo que permitiría que las células se dividan sin control y eventualmente se vuelvan cancerosas. Además, como un alelo ya está mutado en todas las demás células somáticas, la incidencia futura de cánceres en estos individuos se observa con cinética lineal . [11] El alelo funcional no necesita sufrir una mutación per se, ya que la pérdida de heterocigosidad (LOH) se observa con frecuencia en dichos tumores.

Sin embargo, en la forma esporádica, ambos alelos tendrían que soportar una mutación antes de que la célula pueda volverse cancerosa. Esto explica por qué los pacientes de retinoblastoma esporádico no tienen un mayor riesgo de cáncer más adelante en la vida, ya que ambos alelos son funcionales en todas sus otras células. La futura incidencia de cáncer en casos esporádicos de pRb se observa con una cinética polinómica , no exactamente cuadrática como se esperaba porque la primera mutación debe surgir a través de mecanismos normales y luego puede ser duplicada por LOH para dar lugar a un progenitor tumoral .

También se han identificado ortólogos de RB1 [12] en la mayoría de los mamíferos para los que hay disponibles datos genómicos completos.

Las proteínas de la familia RB / E2F reprimen la transcripción . [13]

La estructura denota función

pRb es una proteína multifuncional con muchos sitios de unión y fosforilación. Aunque se considera que su función común es la unión y represión de dianas E2F , es probable que pRb sea una proteína multifuncional, ya que se une a al menos otras 100 proteínas. [14]

El pRb tiene tres componentes estructurales principales: un extremo carboxilo terminal, una subunidad de "bolsillo" y un extremo amino terminal. Dentro de cada dominio, hay una variedad de sitios de unión de proteínas, así como un total de 15 posibles sitios de fosforilación. Generalmente, la fosforilación causa un bloqueo entre dominios, lo que cambia la conformación del pRb y evita la unión a las proteínas objetivo. Diferentes sitios pueden ser fosforilados en diferentes momentos, dando lugar a muchas conformaciones posibles y probablemente muchas funciones/niveles de actividad. [15]

Supresión del ciclo celular

Papel de CDK4, ciclo D, Rb y E2F en la regulación del ciclo celular

pRb restringe la capacidad de la célula para replicar ADN al impedir su progresión de la fase G1 ( primera fase de brecha ) a la fase S ( fase de síntesis ) del ciclo de división celular. [16] pRb se une e inhibe los dímeros E2F-DP (promotor-binding-protein-dimerization partner) que son factores de transcripción de la familia E2F que empujan a la célula a la fase S. [17] [18] [19] [20] [21] [22] Al mantener inactivado E2F-DP, RB1 mantiene la célula en la fase G1, impidiendo la progresión a través del ciclo celular y actuando como un supresor del crecimiento. [8] El complejo pRb-E2F/DP también atrae una proteína histona desacetilasa (HDAC) a la cromatina , reduciendo la transcripción de los factores promotores de la fase S, suprimiendo aún más la síntesis de ADN.

pRb atenúa los niveles de proteína de los objetivos conocidos de E2F

pRb tiene la capacidad de inhibir reversiblemente la replicación del ADN a través de la represión transcripcional de los factores de replicación del ADN. pRb es capaz de unirse a los factores de transcripción de la familia E2F y, por lo tanto, inhibir su función. Cuando pRb se activa crónicamente, conduce a la regulación negativa de los factores de replicación del ADN necesarios. Dentro de las 72-96 horas de la inducción activa de pRb en ​​células A2-4, las proteínas del factor de replicación del ADN objetivo (MCM, RPA34, DBF4 , RFCp37 y RFCp140) mostraron niveles disminuidos. Junto con los niveles disminuidos, hubo una inhibición simultánea y esperada de la replicación del ADN en estas células. Este proceso, sin embargo, es reversible. Después de la inducción de la eliminación de pRb, las células tratadas con cisplatino , un agente que daña el ADN, pudieron continuar proliferando, sin detener el ciclo celular, lo que sugiere que pRb juega un papel importante en el desencadenamiento de la detención crónica de la fase S en respuesta al estrés genotóxico.

Un ejemplo de genes regulados por E2F reprimidos por pRb son la ciclina E y la ciclina A. Ambas ciclinas pueden unirse a Cdk2 y facilitar la entrada a la fase S del ciclo celular. A través de la represión de la expresión de la ciclina E y la ciclina A, pRb puede inhibir la transición G1/S .

Mecanismos de represión de los E2F

Existen al menos tres mecanismos distintos mediante los cuales pRb puede reprimir la transcripción de promotores regulados por E2F . Aunque estos mecanismos son conocidos, no está claro cuáles son los más importantes para el control del ciclo celular.

Los E2F son una familia de proteínas cuyos sitios de unión se encuentran a menudo en las regiones promotoras de genes para la proliferación celular o la progresión del ciclo celular. Se sabe que los E2F1 a E2F5 se asocian con proteínas de la familia de proteínas pRb, mientras que los E2F6 y E2F7 son independientes de pRb. En términos generales, los E2F se dividen en E2F activadores y E2F represores, aunque su función es más flexible en ocasiones. Los E2F activadores son E2F1, E2F2 y E2F3 , mientras que los E2F represores son E2F4 , E2F5 y E2F6. Los E2F activadores junto con E2F4 se unen exclusivamente a pRb. pRb puede unirse al dominio de activación de los E2F activadores que bloquea su actividad, reprimiendo la transcripción de los genes controlados por ese promotor E2F.

Bloqueo del ensamblaje del complejo de preiniciación

El complejo de preiniciación (PIC) se ensambla de manera gradual en el promotor de genes para iniciar la transcripción. El TFIID se une a la caja TATA para comenzar el ensamblaje del TFIIA , reclutando otros factores de transcripción y componentes necesarios en el PIC. Los datos sugieren que pRb es capaz de reprimir la transcripción tanto por el reclutamiento de pRb hacia el promotor como por tener un objetivo presente en TFIID.

La presencia de pRb puede cambiar la conformación del complejo TFIIA/IID a una versión menos activa con una afinidad de unión disminuida. pRb también puede interferir directamente con su asociación como proteínas, impidiendo que TFIIA/IID forme un complejo activo.

Modificación de la estructura de la cromatina

pRb actúa como un reclutador que permite la unión de proteínas que alteran la estructura de la cromatina en el sitio de los promotores regulados por E2F. El acceso a estos promotores regulados por E2F por los factores transcripcionales se bloquea mediante la formación de nucleosomas y su posterior empaquetamiento en la cromatina. La formación de nucleosomas está regulada por modificaciones postraduccionales en las colas de las histonas . La acetilación conduce a la alteración de la estructura de los nucleosomas. Las proteínas llamadas histona acetiltransferasas (HAT) son responsables de acetilar las histonas y, por lo tanto, facilitar la asociación de los factores de transcripción en los promotores de ADN. La desacetilación, por otro lado, conduce a la formación de nucleosomas y, por lo tanto, hace que sea más difícil que los factores de transcripción se asienten en los promotores. Las histonas deacetilasas (HDAC) son las proteínas responsables de facilitar la formación de nucleosomas y, por lo tanto, están asociadas con proteínas represoras transcripcionales.

pRb interactúa con las histonas desacetilasas HDAC1 y HDAC3 . pRb se une a HDAC1 en su dominio de bolsillo en una región que es independiente de su sitio de unión a E2F. El reclutamiento de pRb de las histonas desacetilasas conduce a la represión de genes en promotores regulados por E2F debido a la formación de nucleosomas. Algunos genes activados durante la transición G1/S, como la ciclina E, son reprimidos por HDAC durante la fase temprana a media de G1. Esto sugiere que la represión asistida por HDAC de los genes de progresión del ciclo celular es crucial para la capacidad de pRb de detener las células en G1. Para agregar más a este punto, se muestra que el complejo HDAC-pRb es interrumpido por la ciclina D/Cdk4, cuyos niveles aumentan y alcanzan su pico durante la fase tardía de G1.

Senescencia inducida por pRb

La senescencia celular es un estado en el que las células están metabólicamente activas pero ya no pueden replicarse. pRb es un importante regulador de la senescencia celular y, dado que previene la proliferación, la senescencia es un importante mecanismo antitumoral. pRb puede ocupar promotores regulados por E2F durante la senescencia. Por ejemplo, pRb se detectó en los promotores de ciclina A y PCNA en células senescentes.

Arresto de fase S

Las células responden al estrés en forma de daño del ADN, oncogenes activados o condiciones de crecimiento deficientes y pueden entrar en un estado similar a la senescencia llamado "senescencia prematura". Esto permite que la célula evite una mayor replicación durante períodos de ADN dañado o condiciones generales desfavorables. El daño del ADN en una célula puede inducir la activación de pRb. El papel de pRb en ​​la represión de la transcripción de los genes de progresión del ciclo celular conduce a la detención de la fase S que impide la replicación del ADN dañado.

Activación e inactivación

Cuando llega el momento de que una célula entre en la fase S, los complejos de quinasas dependientes de ciclina (CDK) y ciclinas fosforilan pRb, lo que permite que E2F-DP se disocie de pRb y se active. [8] Cuando E2F está libre, activa factores como las ciclinas (por ejemplo, ciclina E y ciclina A), que empujan a la célula a través del ciclo celular activando las quinasas dependientes de ciclina, y una molécula llamada antígeno nuclear celular proliferante, o PCNA , que acelera la replicación y reparación del ADN al ayudar a unir la polimerasa al ADN. [18] [21] [7] [8] [19] [23] [24]

Inactivación

Desde la década de 1990, se sabía que la pRb se inactivaba mediante fosforilación. Hasta entonces, el modelo predominante era que la ciclina D-Cdk 4/6 la fosforilaba progresivamente desde su estado no fosforilado hasta su estado hiperfosforilado (14+ fosforilaciones). Sin embargo, recientemente se demostró que la pRb solo existe en tres estados: no fosforilado, monofosforilado e hiperfosforilado. Cada uno tiene una función celular única. [25]

Antes del desarrollo del IEF 2D , solo el pRb hiperfosforilado se distinguía de todas las demás formas, es decir, el pRb no fosforilado se parecía al pRb monofosforilado en las inmunotransferencias. Como el pRb estaba en su estado activo "hipofosforilado" o en su estado inactivo "hiperfosforilado". Sin embargo, con el IEF 2D, ahora se sabe que el pRb no está fosforilado en las células G0 y está monofosforilado en las células G1 tempranas, antes de la hiperfosforilación después del punto de restricción en G1 tardío. [25]

monofosforilación de pRb

Cuando una célula entra en G1, la ciclina D-Cdk4/6 fosforila pRb en ​​un único sitio de fosforilación. No se produce una fosforilación progresiva porque cuando las células HFF se expusieron a una actividad sostenida de la ciclina D-Cdk4/6 (e incluso a una actividad desregulada) en G1 temprano, solo se detectó pRb monofosforilada. Además, los experimentos de triple knock out, adición de p16 y adición de inhibidor de Cdk 4/6 confirmaron que la ciclina D-Cdk 4/6 es el único fosforilador de pRb. [25]

A lo largo de la G1 temprana, el pRb monofosforilado existe en 14 isoformas diferentes (el sitio de fosforilación número 15 no se conserva en los primates en los que se realizaron los experimentos). En conjunto, estas isoformas representan el estado activo del pRb "hipofosforilado" que se creía que existía. Cada isoforma tiene preferencias distintas para asociarse con diferentes E2F expresados ​​exógenamente. [25]

Un informe reciente mostró que la monofosforilación controla la asociación de pRb con otras proteínas y genera formas funcionales distintas de pRb. [26] Todas las diferentes isoformas de pRb monofosforiladas inhiben el programa transcripcional de E2F y pueden detener las células en la fase G1. Es importante destacar que las diferentes formas monofosforiladas de pRb tienen resultados transcripcionales distintos que se extienden más allá de la regulación de E2F. [26]

Hiperfosforilación

Después de que una célula pasa el punto de restricción, la ciclina E - Cdk 2 hiperfosforila todas las isoformas monofosforiladas. Si bien se desconoce el mecanismo exacto, una hipótesis es que la unión a la cola del extremo C abre la subunidad de bolsillo, lo que permite el acceso a todos los sitios de fosforilación. Este proceso es histérico e irreversible, y se cree que la acumulación de pRb monofosforilada induce el proceso. El comportamiento biestable, similar a un interruptor, de pRb se puede modelar como un punto de bifurcación: [25]

La hiperfosforilación de pRb monofosforilada es un evento irreversible que permite la entrada a la fase S.

Control de la función pRb por fosforilación

La presencia de pRb no fosforilada impulsa la salida del ciclo celular y mantiene la senescencia. Al final de la mitosis, PP1 desfosforila el pRb hiperfosforilado directamente a su estado no fosforilado. Además, cuando las células mioblastas C2C12 en ciclo se diferenciaron (al ser colocadas en un medio de diferenciación), solo estaba presente el pRb no fosforilado. Además, estas células tuvieron una tasa de crecimiento y una concentración de factores de replicación de ADN marcadamente reducidas (lo que sugiere un arresto en G0). [25]

Esta función de la pRb no fosforilada da lugar a una hipótesis sobre la falta de control del ciclo celular en las células cancerosas: la desregulación de la ciclina D - Cdk 4/6 fosforila la pRb no fosforilada en las células senescentes a pRb monofosforilada, lo que hace que entren en G1. El mecanismo del cambio para la activación de la ciclina E no se conoce, pero una hipótesis es que se trata de un sensor metabólico. La pRb monofosforilada induce un aumento del metabolismo, por lo que la acumulación de pRb monofosforilada en células que previamente estaban en G0 provoca entonces una hiperfosforilación y una entrada mitótica. Dado que cualquier pRb no fosforilada se fosforila inmediatamente, la célula no puede salir del ciclo celular, lo que da lugar a una división continua. [25]

El daño del ADN en las células G0 activa la ciclina D - Cdk 4/6, lo que da como resultado la monofosforilación de pRb no fosforilada. Luego, la pRb monofosforilada activa causa la represión de genes específicos dirigidos a E2F. Por lo tanto, se cree que la pRb monofosforilada desempeña un papel activo en la respuesta al daño del ADN, de modo que la represión del gen E2F ocurre hasta que el daño se repara y la célula puede pasar el punto de restricción. Como nota al margen, el descubrimiento de que los daños causan la activación de la ciclina D - Cdk 4/6 incluso en las células G0 debe tenerse en cuenta cuando los pacientes son tratados tanto con quimioterapia que daña el ADN como con inhibidores de la ciclina D - Cdk 4/6. [25]

Activación

Durante la transición de M a G1, pRb es desfosforilado progresivamente por PP1 , volviendo a su estado hipofosforilado supresor del crecimiento. [8] [27]

Las proteínas de la familia pRb son componentes del complejo DREAM compuesto por DP, E2F4/5, RB-like (p130/p107) y MuvB (Lin9:Lin37:Lin52:RbAbP4:Lin54). El complejo DREAM se ensambla en Go/G1 y mantiene la inactividad al ensamblarse en los promotores de > 800 genes del ciclo celular y mediar la represión transcripcional. El ensamblaje de DREAM requiere la fosforilación dependiente de DYRK1A (Ser/Thr quinasa) del componente central de MuvB, Lin52 en Serine28. Este mecanismo es crucial para el reclutamiento de p130/p107 al núcleo de MuvB y, por lo tanto, el ensamblaje de DREAM.

Consecuencias de la pérdida de pRb

Las consecuencias de la pérdida de la función de pRb dependen del tipo de célula y del estado del ciclo celular, ya que la función supresora de tumores de pRb cambia según el estado y la identidad actual de la célula.

En las células madre quiescentes G0, se propone que pRb mantiene el arresto en G0, aunque el mecanismo sigue siendo en gran parte desconocido. La pérdida de pRb conduce a la salida de la quiescencia y a un aumento en el número de células sin pérdida de la capacidad de renovación celular. En las células progenitoras en ciclo, pRb desempeña un papel en los puntos de control G1, S y G2 y promueve la diferenciación. En las células diferenciadas, que constituyen la mayoría de las células del cuerpo y se supone que están en G0 irreversible, pRb mantiene tanto el arresto como la diferenciación. [28]

Por lo tanto, la pérdida de pRb muestra múltiples respuestas diferentes dentro de diferentes células que, en última instancia, podrían dar como resultado fenotipos de cáncer. Para la iniciación del cáncer, la pérdida de pRb puede inducir la reentrada al ciclo celular tanto en células diferenciadas quiescentes como postmitóticas a través de la desdiferenciación. En la progresión del cáncer, la pérdida de pRb disminuye el potencial de diferenciación de las células en ciclo, aumenta la inestabilidad cromosómica, previene la inducción de la senescencia celular, promueve la angiogénesis y aumenta el potencial metastásico. [28]

Aunque la mayoría de los cánceres dependen de la glucólisis para la producción de energía ( efecto Warburg ), [29] los cánceres debido a la pérdida de pRb tienden a regular positivamente la fosforilación oxidativa . [30] El aumento de la fosforilación oxidativa puede aumentar la pluripotencia , la metástasis y (cuando hay suficiente oxígeno disponible) la energía celular para el anabolismo . [30]

In vivo, aún no está completamente claro cómo y en qué tipos de células se inicia el cáncer con solo la pérdida de pRb, pero está claro que la vía pRb está alterada en un gran número de cánceres humanos.[110] En ratones, la pérdida de pRb es suficiente para iniciar tumores de las glándulas pituitaria y tiroides, y actualmente se están investigando los mecanismos de iniciación de estas hiperplasias. [31]

Roles no canónicos

La visión clásica del papel de pRb como supresor tumoral y regulador del ciclo celular se desarrolló a través de investigaciones que investigaban los mecanismos de interacción con las proteínas de la familia E2F. Sin embargo, más datos generados a partir de experimentos bioquímicos y ensayos clínicos revelan otras funciones de pRb dentro de la célula no relacionadas (o indirectamente relacionadas) con la supresión tumoral. [32]

pRb hiperfosforilado funcional

En las células en proliferación, ciertas conformaciones de pRb (cuando el motivo RxL está unido a la proteína fosfatasa 1 o cuando está acetilado o metilado) son resistentes a la fosforilación de CDK y conservan otras funciones durante la progresión del ciclo celular, lo que sugiere que no todos los pRb en ​​la célula están dedicados a proteger la transición G1/S. [32]

Los estudios también han demostrado que el pRb hiperfosforilado puede unirse específicamente a E2F1 y formar complejos estables a lo largo del ciclo celular para llevar a cabo funciones únicas inexploradas, un contraste sorprendente con la visión clásica de que el pRb libera factores E2F tras la fosforilación. [32]

En resumen, están surgiendo muchos hallazgos nuevos sobre la resistencia de pRb a la fosforilación de CDK en la investigación de pRb y arrojando luz sobre nuevas funciones de pRb más allá de la regulación del ciclo celular.

Estabilidad del genoma

El pRb puede localizarse en los sitios de rotura del ADN durante el proceso de reparación y ayudar en la unión de extremos no homólogos y la recombinación homóloga mediante la formación de complejos con E2F1. Una vez en las roturas, el pRb puede reclutar reguladores de la estructura de la cromatina, como el activador de la transcripción de la helicasa del ADN BRG1. Se ha demostrado que el pRb también puede reclutar complejos proteicos como la condensina y la cohesina para ayudar en el mantenimiento estructural de la cromatina. [32]

Estos hallazgos sugieren que además de su función supresora de tumores con E2F, pRb también se distribuye por todo el genoma para ayudar en procesos importantes de mantenimiento del genoma, como la reparación de roturas del ADN, la replicación del ADN, la condensación de cromosomas y la formación de heterocromatina. [32]

Regulación del metabolismo

El pRb también se ha visto implicado en la regulación del metabolismo a través de interacciones con componentes de las vías metabólicas celulares. Las mutaciones de RB1 pueden provocar alteraciones en el metabolismo, incluyendo una reducción de la respiración mitocondrial, una reducción de la actividad en la cadena de transporte de electrones y cambios en el flujo de glucosa y/o glutamina. Se ha descubierto que formas particulares de pRb se localizan en la membrana mitocondrial externa e interactúan directamente con Bax para promover la apoptosis. [33]

Como objetivo farmacológico

Reactivación de pRb

Si bien la frecuencia de alteraciones del gen RB es sustancial para muchos tipos de cáncer humano, incluidos los de pulmón, esófago e hígado, las alteraciones en los componentes reguladores ascendentes de pRb, como CDK4 y CDK6, han sido los principales objetivos de posibles terapias para tratar cánceres con desregulación en la vía RB. [34] Este enfoque ha resultado en el reciente desarrollo y aprobación clínica de la FDA de tres inhibidores de CDK4/6 de moléculas pequeñas (Palbociclib (IBRANCE, Pfizer Inc. 2015), Ribociclib (KISQUALI, Novartis. 2017) y Abemaciclib (VERZENIO, Eli Lilly. 2017)) para el tratamiento de subtipos específicos de cáncer de mama. Sin embargo, estudios clínicos recientes que han encontrado una eficacia limitada, una alta toxicidad y una resistencia adquirida [35] [36] de estos inhibidores sugieren la necesidad de dilucidar aún más los mecanismos que influyen en la actividad de CDK4/6, así como explorar otros objetivos potenciales aguas abajo en la vía pRb para reactivar las funciones supresoras de tumores de pRb. El tratamiento de los cánceres con inhibidores de CDK4/6 depende de la presencia de pRb dentro de la célula para lograr un efecto terapéutico, lo que limita su uso solo a los cánceres en los que RB no está mutado y los niveles de proteína pRb no están significativamente agotados. [34]

No se ha logrado la reactivación directa de pRb en ​​humanos. Sin embargo, en modelos murinos, nuevos métodos genéticos han permitido experimentos de reactivación de pRb in vivo. La pérdida de pRb inducida en ratones con tumores oncogénicos impulsados ​​por KRAS de adenocarcinoma de pulmón niega el requisito de amplificación de la señal MAPK para la progresión al carcinoma y promueve la pérdida del compromiso de linaje, así como acelera la adquisición de competencia metastásica. La reactivación de pRb en ​​estos ratones rescata los tumores hacia un estado menos metastásico, pero no detiene por completo el crecimiento del tumor debido a una reconfiguración propuesta de la señalización de la vía MAPK, que suprime pRb a través de un mecanismo dependiente de CDK. [37]

Efectos proapoptóticos de la pérdida de pRb

Además de intentar reactivar la función supresora de tumores de pRb, otro enfoque distinto para tratar los cánceres con la vía pRb desregulada es aprovechar ciertas consecuencias celulares inducidas por la pérdida de pRb. Se ha demostrado que E2F estimula la expresión de genes proapoptóticos además de los genes de transición G1/S, sin embargo, las células cancerosas han desarrollado vías de señalización defensivas que las protegen de la muerte por la actividad desregulada de E2F. El desarrollo de inhibidores de estas vías protectoras podría ser, por lo tanto, un método sintético letal para matar células cancerosas con E2F hiperactivo. [34]

Además, se ha demostrado que la actividad proapoptótica de p53 está restringida por la vía pRb, de modo que las células tumorales deficientes en pRb se vuelven sensibles a la muerte celular mediada por p53. Esto abre la puerta a la investigación de compuestos que podrían activar la actividad de p53 en estas células cancerosas e inducir la apoptosis y reducir la proliferación celular. [34]

Regeneración

Si bien la pérdida de un supresor tumoral como pRb que conduce a una proliferación celular descontrolada es perjudicial en el contexto del cáncer, puede ser beneficioso agotar o inhibir las funciones supresoras de pRb en ​​el contexto de la regeneración celular. [38] Aprovechar las capacidades proliferativas de las células inducidas a un estado controlado "similar al cáncer" podría ayudar a reparar los tejidos dañados y retrasar los fenotipos de envejecimiento. Esta idea aún debe explorarse a fondo como un posible tratamiento contra las lesiones celulares y el antienvejecimiento.

Cóclea

La proteína retinoblastoma está involucrada en el crecimiento y desarrollo de las células pilosas de la cóclea de los mamíferos , y parece estar relacionada con la incapacidad de las células para regenerarse. Las células pilosas embrionarias requieren pRb, entre otras proteínas importantes, para salir del ciclo celular y dejar de dividirse, lo que permite la maduración del sistema auditivo. Una vez que los mamíferos de tipo salvaje han alcanzado la edad adulta, sus células pilosas cocleares se vuelven incapaces de proliferar. En estudios en los que se elimina el gen de pRb en ​​la cóclea de ratones, las células pilosas continúan proliferando en la edad adulta temprana. Aunque esto puede parecer un desarrollo positivo, los ratones con pRb-knockdown tienden a desarrollar una pérdida auditiva grave debido a la degeneración del órgano de Corti . Por esta razón, pRb parece ser fundamental para completar el desarrollo de las células pilosas de los mamíferos y mantenerlas vivas. [39] [40] Sin embargo, está claro que sin pRb, las células pilosas tienen la capacidad de proliferar, por lo que pRb se conoce como un supresor de tumores . La desactivación temporal y precisa de pRb en ​​mamíferos adultos con células pilosas dañadas puede conducir a la propagación y, por lo tanto, a una regeneración exitosa . Se ha descubierto que la supresión de la función de la proteína del retinoblastoma en la cóclea de la rata adulta causa la proliferación de células de sostén y células pilosas . pRb se puede regular a la baja activando la vía Sonic Hedgehog , que fosforila las proteínas y reduce la transcripción genética. [41]

Neuronas

La alteración de la expresión de pRb in vitro, ya sea por eliminación de genes o por inhibición del ARN interferente corto de pRb , hace que las dendritas se ramifiquen más. Además, las células de Schwann , que proporcionan un soporte esencial para la supervivencia de las neuronas, viajan con las neuritas y se extienden más de lo normal. La inhibición de pRb apoya el crecimiento continuo de las células nerviosas. [42]

Interacciones

Se sabe que pRb interactúa con más de 300 proteínas, algunas de las cuales se enumeran a continuación:

Detección

Se han desarrollado varios métodos para detectar las mutaciones del gen RB1 [120], incluido un método que puede detectar grandes deleciones que se correlacionan con el retinoblastoma en etapa avanzada. [121]

Descripción general de las vías de transducción de señales implicadas en la apoptosis

Véase también

Referencias

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Lectura adicional

Enlaces externos

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .