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Receptor de ácidos grasos libres

Los receptores de ácidos grasos libres ( FFAR ) son receptores acoplados a proteína G (GPR). [1] Los GPR (también denominados receptores de dominio transmembrana de siete (paso)) son una gran familia de receptores . Residen en las membranas superficiales de sus células madre , se unen a cualquiera de un conjunto específico de ligandos que reconocen y, por lo tanto, se activan para provocar ciertos tipos de respuestas en sus células madre. [2] Los seres humanos expresan más de 800 tipos diferentes de GPCR. [3] Los FFAR son GPCR que se unen y, por lo tanto, se activan con determinados ácidos grasos . En general, estos ácidos grasos de unión/activación son ácidos grasos de cadena lineal que consisten en un residuo de ácido carboxílico , es decir, -COOH, unido a cadenas alifáticas , es decir, cadenas de átomos de carbono de longitudes variables en las que cada carbono está unido a 1, 2 o 3. hidrógenos (CH1, CH2 o CH3). [4] Por ejemplo, el ácido propiónico es un ácido graso de cadena corta que consta de 3 carbonos (C), CH3-CH2-COOH, y el ácido docosahexaenoico es un ácido graso poliinsaturado de cadena muy larga que consta de 22 C y seis dobles enlaces ( dobles enlaces anotados como "="): CH3-CH2-CH1=CH1-CH2-CH1=CH1-CH2-CH1=CH1-CH2-CH1=CH1-CH2-CH1=CH1-CH2-CH1=CH1-CH2-CH2 -COOH. [5]

Actualmente, se reconocen cuatro FFAR: FFAR1 , también denominado GPR40; FFAR2 , también denominado GPR43; FFAR3 , también denominado GPR41; y FFAR4 , también denominado GPR120. [6] Los genes humanos FFAR1, FFAR2 y FFAR3 están ubicados cerca uno del otro en el brazo largo (es decir, "q") del cromosoma 19 en la posición 23.33 (anotado como 19q23.33). Esta ubicación también incluye el gen GPR42 (anteriormente denominado gen FFAR1L, FFAR3L, GPR41L y GPR42P ). Este gen parece ser una duplicación segmentaria del gen FFAR3 . El gen humano GPR42 codifica varias proteínas con una estructura similar a FFAR3, pero su expresión en diversos tipos de células y tejidos, así como sus actividades y funciones, aún no se han definido claramente. En consecuencia, ninguna de estas proteínas está clasificada como FFAR. [7] [8] [9] [10] El gen humano FFAR1 está ubicado en el brazo largo (es decir, "q") del cromosoma 10 (anotado como 10q23.33). [11]

FFAR2 y FFAR3 se unen y son activados por ácidos grasos de cadena corta , es decir, cadenas de ácidos grasos que constan de 6 o menos átomos de carbono, como los ácidos acético , butírico , propiónico , pentanoico y hexanoico . [7] [12] [13] Se ha informado que el ácido β-hidroxibutírico estimula o inhibe FFAR3. [14] FFAR1 y FFAR4 se unen y son activados por ácidos grasos de cadena media (es decir, ácidos grasos que constan de 6 a 12 átomos de carbono), como los ácidos láurico y cáprico [15] y ácidos grasos de cadena larga o de cadena muy larga. (es decir, ácidos grasos que constan respectivamente de 13 a 21 o más de 21 átomos de carbono), tales como mirístico , estérico , oleico , palmítico , palmitoleico , linoleico , alfa-linolénico , dihomo-gamma-linolénico , eicosatrienoico , araquidónico (también denominado ácido eicosatetraenoico). ), ácidos eicosapentaenoico , docosatetraenoico , docosahexaenoico , [4] [13] [16] y 20-hidroxieicosatetraenoico . [17] Entre los ácidos grasos que activan FFAR1 y FFAR4, los ácidos docosahexaenoico y eicosapentaenoico se consideran los principales ácidos grasos que lo hacen. [18]

Muchos de los ácidos grasos que activan FFAR también activan otros tipos de GPR. Se debe identificar el GPR real activado por un ácido graso para comprender su función y la del GPR activado. La siguiente sección proporciona los GPR no FFAR que se activan mediante ácidos grasos activadores de FFAR. Una de las mejores y más utilizadas formas de demostrar que la acción de un ácido graso se debe a un GPR específico es mostrar que la acción del ácido graso está ausente o está significativamente reducida en células, tejidos o animales que tienen actividad nula o significativamente reducida. debido, respectivamente, a la eliminación (es decir, eliminación total o inactivación) o eliminación (es decir, depresión significativa) de la proteína GPR del gen que media la acción del ácido graso. [13] [19] [20]

Otros GPR activados por ácidos grasos activadores de FFAR

GPR84 se une y es activado por ácidos grasos de cadena media que constan de 9 a 14 átomos de carbono, como los ácidos cáprico , undecaenoico y láurico . [21] [22] Se ha reconocido como un posible miembro de la familia de receptores de ácidos grasos libres en algunas publicaciones [23] pero aún no se le ha dado esta designación quizás porque estos activadores de ácidos grasos de cadena media requieren concentraciones muy altas (p. ej. , en el rango micromolar) para activarlo. Esto permite que pueda haber agentes naturales que activen GPR84 en concentraciones más bajas que los ácidos grasos citados. [24] En consecuencia, GPR89 permanece clasificado como un receptor huérfano , es decir, un receptor cuyos activadores naturales no están claros. [22]

GPR109A también se denomina receptor 2 de ácido hidroxicarboxílico, receptor 1 de niacina , HM74a, HM74b y PUMA-G. [25] GPR109A se une y, por lo tanto, es activado por los ácidos grasos de cadena corta, butírico, β-hidroxibutírico , [26] [27] pentanoico y hexanoico y por los ácidos grasos de cadena intermedia heptanoico y octanoico . [28] GPR109A también se activa con la niacina, pero sólo en niveles que, en general, son demasiado bajos para activarlo, a menos que se administre como fármaco en dosis altas. [26] [29]

GPR81 (también denominado receptor 1 del ácido hidroxicarboxílico, HCAR1, GPR104, GPR81, LACR1, TA-GPCR, TAGPCR y FKSG80) se une y es activado por los ácidos grasos de cadena corta, el ácido láctico [30] [31] y el ácido β-hidroxibutírico. ácido. [32] Un estudio más reciente informó que también es activado por el compuesto ácido 3,5-dihidroxibenzoico . [33]

GPR109B (también conocido como receptor 3 de ácido hidroxicarboxílico, HCA3, receptor 2 de niacina y NIACR2) se une y es activado por el ácido graso de cadena media, 3-hidroxioctanoato, [34] niacina, [35] y por cuatro compuestos , a saber, ácido hipúrico, [35] ácido 4-hidroxifenilláctico, ácido fenilacético y ácido indol-3-láctico. [36] Los últimos tres compuestos son producidos por especies de bacterias Lactobacillus y Bifidobacterium que ocupan el tracto gastrointestinal de animales y humanos. [36]

GPR91 (también denominado receptor de ácido succínico, receptor de succinato o SUCNR1 ) se activa de forma más potente mediante el ácido graso dicarobxílico de cadena corta , el ácido succínico ; los ácidos grasos de cadena corta, oxaloacético , málico y α-cetoglutárico son activadores menos potentes de GPR91. [37]

Referencias

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