Proteína receptora nuclear encontrada en humanos
El receptor delta activado por proliferador de peroxisomas (PPAR-delta) , o (PPAR-beta) , también conocido como receptor de hormona nuclear 1 (NUC1) es un receptor nuclear que en los humanos está codificado por el gen PPARD . [5]
Este gen codifica un miembro de la familia de receptores activados por proliferadores de peroxisomas (PPAR). Fue identificado por primera vez en Xenopus en 1993. [6]
Función
PPAR-delta es un receptor hormonal nuclear que gobierna una variedad de procesos biológicos y puede estar involucrado en el desarrollo de varias enfermedades crónicas, como diabetes, obesidad, aterosclerosis y cáncer. [7] [8]
En el músculo, la expresión de PPARD aumenta con el ejercicio, lo que resulta en un aumento de la capacidad oxidativa (quema de grasa) y un aumento de las fibras tipo I. [9] Tanto los agonistas de PPAR-delta como los de AMPK se consideran miméticos del ejercicio . [10] En el tejido adiposo, PPAR-β/δ aumenta tanto la oxidación como el desacoplamiento de la fosforilación oxidativa . [9]
PPAR-delta puede funcionar como un integrador de la represión de la transcripción y la señalización del receptor nuclear. Activa la transcripción de una variedad de genes diana uniéndose a elementos específicos del ADN. Los genes diana bien descritos de PPARδ incluyen PDK4 , ANGPTL4 , PLIN2 y CD36 . Se ha descubierto que la expresión de este gen está elevada en las células de cáncer colorrectal . [11] La expresión elevada puede ser reprimida por la adenomatosis poliposis coli ( APC ), una proteína supresora de tumores implicada en la vía de señalización APC/ beta-catenina . Los estudios knockout en ratones sugirieron el papel de esta proteína en la mielinización del cuerpo calloso , la proliferación de células epidérmicas y el metabolismo de la glucosa [12] y los lípidos. [13]
Se ha demostrado que esta proteína participa en la diferenciación, la acumulación de lípidos, [14] la detección direccional, la polarización y la migración en los queratinocitos . [15]
Papel en el cáncer
Los estudios sobre el papel de PPAR-delta en el cáncer han arrojado resultados contradictorios. Aunque existe cierta controversia, la mayoría de los estudios han sugerido que la activación de PPAR-delta podría dar lugar a cambios favorables a la progresión del cáncer. [16] PPAR-delta favorece la angiogénesis tumoral. [17]
Distribución de tejidos
PPAR-delta se expresa altamente en muchos tejidos, incluidos el colon , el intestino delgado , el hígado y los queratinocitos , así como en el corazón , el bazo , el músculo esquelético , los pulmones , el cerebro y el timo . [18]
Estudios de knockout
Los ratones knockout que carecen del dominio de unión al ligando de PPAR-delta son viables. Sin embargo, estos ratones son más pequeños que el tipo salvaje tanto neo como posnatalmente . Además, las reservas de grasa en las gónadas de los mutantes son más pequeñas. Los mutantes también muestran una hiperplasia epidérmica aumentada tras la inducción con TPA . [19]
Ligandos
PPAR-delta se activa en la célula mediante diversos ácidos grasos y derivados de ácidos grasos. [7] Ejemplos de ácidos grasos naturales que se unen y activan PPAR-delta incluyen el ácido araquidónico y ciertos miembros de la familia del ácido 15-hidroxiicosatetraenoico de metabolitos del ácido araquidónico, incluidos 15( S )-HETE, 15( R )-HETE y 15-HpETE. [20] Se han desarrollado varios ligandos de alta afinidad para PPAR-delta, incluidos GW501516 y GW0742 , que desempeñan un papel importante en la investigación. En un estudio que utilizó dicho ligando, se demostró que el agonismo de PPARδ cambia la preferencia de combustible del cuerpo de glucosa a lípidos. [21] Inicialmente, los agonistas de PPAR-delta se consideraban terapias prometedoras como un mimético del ejercicio que podría tratar el síndrome metabólico , pero más tarde se descubrió más evidencia sobre sus posibles efectos procancerosos. [dieciséis]
Se ha demostrado que el antidepresivo atípico tianeptina es un agonista de PPAR-delta de alta eficacia. [22]
Agonistas
Aunque se interrumpió el desarrollo de su fármaco debido a estudios en animales que sugerían un mayor riesgo de cáncer, GW501516 se ha utilizado como fármaco para mejorar el rendimiento . [25] Éste y otros agonistas de PPAR-delta están prohibidos en los deportes. [26] [27]
Interacciones
Se ha demostrado que el receptor delta activado por proliferador de peroxisomas interactúa con HDAC3 [28] [29] y NCOR2 . [29]
Referencias
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Otras lecturas
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enlaces externos
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