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Receptor de orexina

El receptor de orexina (también conocido como receptor de hipocretina ) es un receptor acoplado a proteína G que se une al neuropéptido orexina . Hay dos variantes, OX 1 y OX 2 , cada una codificada por un gen diferente ( HCRTR1 , HCRTR2 ). [1]

Ambos receptores de orexina exhiben una farmacología similar: los dos péptidos de orexina, orexina-A y orexina-B , se unen a ambos receptores y, en cada caso, la unión del agonista da como resultado un aumento en los niveles de calcio intracelular . Sin embargo, la orexina-B muestra una selectividad de 5 a 10 veces mayor para el receptor de orexina tipo 2, mientras que la orexina-A es equipotente en ambos receptores. [2] [3]

Se están desarrollando varios antagonistas del receptor de orexina para su uso potencial en los trastornos del sueño. [4] El primero de ellos, suvorexant , ha estado en el mercado en los Estados Unidos desde 2015. [5] Había dos agonistas de orexina en desarrollo en 2019 . [6]

Ligandos

Se están desarrollando varios fármacos [7] que actúan sobre el sistema de orexina, ya sean agonistas de orexina para el tratamiento de afecciones como la narcolepsia o antagonistas de orexina para el insomnio . En agosto de 2015, Nagahara et al. publicaron su trabajo en la síntesis del primer agonista HCRT/OX2R, el compuesto 26, con buena potencia y selectividad. [8]

Aún no se dispone de agonistas de neuropéptidos , aunque el polipéptido sintético de orexina-A se ha comercializado en forma de aerosol nasal y se ha probado en monos. Actualmente hay un antagonista no peptídico disponible en los EE. UU., el suvorexant de Merck (Belsomra), [9] se están desarrollando dos agentes adicionales: SB-649,868 de GlaxoSmithKline , para trastornos del sueño, y ACT-462206, actualmente en ensayos clínicos en humanos. [10] Otro fármaco en desarrollo, almorexant (ACT-078573) de Actelion , fue abandonado debido a efectos adversos. Lemborexant , un antagonista del receptor de orexina, fue aprobado para su uso en los Estados Unidos en 2019.

La mayoría de los ligandos que actúan sobre el sistema de orexina hasta ahora son polipéptidos modificados a partir de los agonistas endógenos orexina-A y orexina-B; sin embargo, existen algunos antagonistas no peptídicos selectivos de subtipo disponibles para fines de investigación.

Agonistas

No selectivo

Selectivo

Antagonistas

No selectivo

Selectivo

Referencias

  1. ^ Spinazzi R, Andreis PG, Rossi GP, Nussdorfer GG (2006). "Orexinas en la regulación del eje hipotalámico-pituitario-suprarrenal". Farmacéutico. Rdo . 58 (1): 46–57. doi :10.1124/pr.58.1.4. PMID  16507882. S2CID  17941978.
  2. ^ abc Smart D, Jerman JC, Brough SJ, Rushton SL, Murdock PR, Jewitt F, Elshourbagy NA, Ellis CE, Middlemiss DN, Brown F (septiembre de 1999). "Caracterización de la farmacología del receptor de orexina humana recombinante en una línea celular de ovario de hámster chino utilizando FLIPR". Hno. J. Farmacol . 128 (1): 1–3. doi : 10.1038/sj.bjp.0702780. PMC 1571615 . PMID  10498827. 
  3. ^ abc Langmead CJ, Jerman JC, Brough SJ, Scott C, Porter RA, Herdon HJ (enero de 2004). "Caracterización de la unión de [3H] -SB-674042, un nuevo antagonista no peptídico, al receptor de orexina-1 humano". Revista británica de farmacología . 141 (2): 340–6. doi : 10.1038/sj.bjp.0705610. PMC 1574197 . PMID  14691055. 
  4. ^ Yin J, Mobarec JC, Kolb P, Rosenbaum DM (diciembre de 2014). "Estructura cristalina del receptor de orexina Ox2 humano unido al fármaco para el insomnio Suvorexant". Naturaleza . 519 (7542): 247–250. doi : 10.1038/naturaleza14035. PMID  25533960. S2CID  4405254.
  5. ^ "El medicamento para el insomnio Belsomra C-IV de Merck ya está disponible en EE. UU.". Revisión del sueño . 3 de febrero de 2015 . Consultado el 6 de diciembre de 2019 .
  6. ^ "Nuevos datos presentados en el Congreso Mundial del Sueño demuestran los primeros signos de eficacia de TAK-925, un agonista selectivo del receptor de orexina tipo 2 (OX2R), en pacientes con narcolepsia tipo 1". www.takeda.com . Consultado el 6 de diciembre de 2019 .
  7. ^ Heifetz A, Morris GB, Biggin PC, Barker O, Fryatt T, Bentley J, Hallett D, Manikowski DP, Pal S, Reifegerste R, Slack M, Law R (2012). "Estudio de receptores acoplados a proteína G orexina-1 y -2 humana con antagonistas novedosos y publicados mediante modelado, simulaciones de dinámica molecular y mutagénesis dirigida al sitio". Bioquímica . 51 (15): 3178–3197. doi :10.1021/bi300136h. PMID  22448975. S2CID  42765328.
  8. ^ Chow M, Cao M (2016). "El sistema hipocretina/orexina en los trastornos del sueño: conocimientos preclínicos y progreso clínico". Nat Sci Sueño . 8 : 81–6. doi : 10.2147/NSS.S76711 . PMC 4803263 . PMID  27051324. 
  9. ^ Baxter CA, Cleator ED, Karel MJ, Edwards JS, Reamer RA, Sheen FJ, Stewart GW, Strotman NA, Wallace DJ (2011). "La primera síntesis a gran escala de MK-4305: un antagonista dual del receptor de orexina para el tratamiento de los trastornos del sueño". Investigación y desarrollo de procesos orgánicos . 15 (2): 367–375. doi :10.1021/op1002853.
  10. ^ Hoch M, van Gorsel H, van Gerven J, Dingemanse J (septiembre de 2014). "Estudio de entrada en humanos con ACT-462206, un nuevo antagonista dual del receptor de orexina, comparando su farmacodinamia con almorexant". J Clin Pharmacol . 54 (9): 979–86. doi :10.1002/jcph.297. PMID  24691844. S2CID  40714628.
  11. ^ ab "Información sobre medicamentos de la OMS, Vol. 34, No. 2, 2020 DCI propuesta: Lista 123: Denominaciones comunes internacionales para sustancias farmacéuticas (DCI)" (PDF) . Quién.int . Consultado el 1 de diciembre de 2021 .
  12. ^ ab Solicitud WO 2019027058, Kajita, Yuichi; Mikami, Satoshi & Miyanohana, Yuhei et al., "Compuesto heterocíclico y su uso", publicado el 7 de febrero de 2019, asignado a Takeda Pharmaceutical Company 
  13. ^ "Conferencia telefónica sobre oportunidades de mercado de oleoductos Wave 1" (PDF) . Takeda Pharmaceutical Company Limited. 8 de diciembre de 2020. Archivado desde el original (PDF) el 20 de octubre de 2021. TAK-861, un segundo agonista oral de OX2R, comenzará las pruebas clínicas en el segundo semestre del año fiscal 2020.

enlaces externos

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