Receptor de eicosanoides

Receptor acoplado a proteína G de proteína de membrana integral

La mayoría de los receptores de eicosanoides son receptores acoplados a la proteína G (GPCR) de la proteína integral de membrana que se unen y responden a las moléculas de señalización de eicosanoides . Los eicosanoides se metabolizan rápidamente a productos inactivos y, por lo tanto, tienen una vida corta. En consecuencia, la interacción entre el receptor y el eicosanoides se limita típicamente a una interacción local: las células, tras estimulación, metabolizan el ácido araquidónico a un eicosanoide que luego se une a receptores afines en su célula madre (actuando como una molécula de señalización autocrina ) o en células cercanas (actuando como una molécula de señalización paracrina ) para desencadenar respuestas funcionales dentro de un área de tejido restringida, por ejemplo, una respuesta inflamatoria a un patógeno invasor. En algunos casos, sin embargo, el eicosanoide sintetizado viaja a través de la sangre (actuando como un mensajero similar a una hormona ) para desencadenar respuestas tisulares sistémicas o coordinadas, por ejemplo, la prostaglandina (PG) E2 liberada localmente viaja al hipotálamo para desencadenar una reacción febril (ver Fiebre § Liberación de PGE2 ). Un ejemplo de un receptor no GPCR que se une a muchos eicosanoides es el receptor nuclear PPAR-γ . ^[1]

La siguiente es una lista de GPCR eicosanoides humanos agrupados según el tipo de ligando eicosanoide al que se une cada uno: ^{[2] [3]}

Leucotrieno

Leucotrienos :

• BLT ₁ ( receptor de leucotrieno B ₄ ) – LTB4R ; BLT1 es el receptor principal del leucotrieno B4 . Las potencias relativas en la unión y estimulación de BLT1 son: leucotrieno B4 > 20-hidroxi-leucotrieno B4 >> ácido 12-hidroxieicosatetraenoico ( isómero R ) (http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=267; consulte también ALOX12B y ácido 12-hidroxieicosatetraenoico ). La activación de BLT1 está asociada con respuestas proinflamatorias en células, tejidos y modelos animales. ^[4]
• BLT ₂ ( receptor 2 del leucotrieno B ₄ ) – LTB4R2 ; el receptor del ácido 12-hidroxiheptadecatrienoico , leucotrieno B4 y ciertos otros eicosanoides y metabolitos de ácidos grasos poliinsaturados (ver BLT2 ). Las potencias relativas en la unión y estimulación de BLT2 son: ácido 12-hidroxiheptadecatrienoico ( isómero S ) > leucotrieno B4 > ácido 12-hidroxieicosatetraenoico ( isómero S ) = ácido 12-hidroperoxieicosatetraenoico ( isómero S ) > ácido 15-hidroxieicosatetraenoico ( isómero S ) > ácido 12-hidroxieicosatetraenoico ( isómero R ) > 20-hidroxi-leucotrieno LTB4 (http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=268). La activación de BLT2 está asociada con respuestas proinflamatorias por parte de células y tejidos. ^[4]
• CysLT ₁ ( receptor 1 de leucotrienos cisteinílicos ) – CYSLTR1 ; CYSLTR1 es el receptor del leucotrieno C4 y del leucotrieno D4 ; se une y responde al leucotrieno C4 con más fuerza que al leucotrieno D4. Las potencias relativas de unión y activación de CYSLTR1 son: leucotrieno C4 ≥ leucotrieno D4 >> leucotrieno E4 (http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=270). La activación de este receptor está asociada con respuestas proalérgicas en células, tejidos y modelos animales. ^[5]
• CysLT ₂ ( receptor 2 de leucotrieno cisteinílico ) – CYSLTR2 ; similar a CYSLTR1, CYSLTR2 es el receptor del leucotrieno C4 y del leucotrieno D4 ; se une y responde a los dos últimos ligandos igualmente bien. Las potencias relativas en la unión y estimulación de CYSLTR2 son: leucotrieno C4 ≥ leucotrieno D4 >> leucotrieno E4 (http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=270). CYSLT2 La activación de este receptor está asociada con respuestas proalérgicas en células, tejidos y modelos animales. ^[5]
• GPR99/OXGR1 – GPR99 ; GPR99, también conocido como receptor 1 de 2-oxoglutarato (OXGR1) o receptor E de leucotrienos cisteinílicos (CysLTE), es un tercer receptor CysLTR; a diferencia de CYSLTR1 y CYSLTR2, GPR99 se une y responde al leucotrieno E4 mucho más fuertemente que al leucotrieno C4 o al leucotrieno D4. GPR99 también es el receptor del alfa-cetoglutarato , uniéndose y respondiendo a este ligando mucho más débilmente que a cualquiera de los tres leucotrienos citados. La activación de este receptor por LTC4 está asociada con respuestas proalérgicas en células y en un modelo animal. ^{[4] [6]} La función de GPR99 como receptor del leucotrieno E4 se ha confirmado en un modelo de ratón de rinitis alérgica. ^[7]
• GPR17 – GPR17 ; mientras que un estudio informó que el leucotrieno C4 , leucotrieno D4 y leucotrieno E4 se unen y activan GPR17 con potencias iguales, muchos estudios posteriores no confirmaron esto. También se ha informado que GPR17, que se expresa principalmente en el sistema nervioso central , es el receptor de las purinas, trifosfato de adenosina y difosfato de uridina , y ciertas purinas difosfato de uridina glicosiladas (http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=88) así como que está involucrado en modelos animales de reacciones desmielinizantes del sistema nervioso central. ^{[4] [8] [9]} Sin embargo, informes recientes no confirmaron estos últimos hallazgos; Un consenso de opinión actual sostiene que los verdaderos ligandos para GPR17 aún deben definirse (http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=88).

Lipoxina

Lipoxinas :

• ALX/FPR2 (también denominado FPR2 , ALX, ALX/FPR, receptor de péptido formilo similar 1) – FPR2 ; receptor para los eicosanoides Lipoxina A4 y 15-epi-Lipoxina A4 (o AT-LxA4) pero también muchos otros agentes incluyendo los docosanoides resolvina D1, resolvina D2 y 17R-resolvina D1 (ver mediadores especializados pro-resolución ; oligopéptidos como N-formilmetionina-leucil-fenilalanina ; y varias proteínas como el fragmento de aminoácidos 1 a 42 de beta amiloide , Humanina , y la forma truncada N-terminalmente de la quimiocina quimiotáctica, CCL23 (ver FPR2#Ligandos y actividades relacionadas con la enfermedad basadas en ligandos ). Las potencias relativas en la unión y activación de ALX/FPR son: lipoxina A4 = lipoxina A4 activada por aspirina > leucotrieno C4 = leucotrieno D4 >>15-desoxi-LXA4>>N-Formilmetionina-leucil-fenilalanina (http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=223}. La activación de ALX/FPR2 por las lipoxinas está asociada con respuestas antiinflamatorias por parte de las células y tejidos diana. ^{[10] [11] [12]} Los receptores que se unen y responden a una amplia gama de ligandos con similitudes estructurales aparentemente tan diferentes como las de ALX/FPR a menudo se denominan promiscuos.

Resolvina E

Resolvin Es:

• CMKLR1 – CMKLR1 ; CMKLR1, también denominado receptor tipo quimiocina 1 o ChemR23, es el receptor de los eicosanoides resolvina E1 y 18S-resolvina E2 (ver mediadores especializados en pro-resolución ) así como de la quemerina , una proteína adipocina ; las potencias relativas en la unión y activación de CMKLR1 son: resolvina E1>péptido C-terminal de la quemerina>ácido 18 R -hidroxi-eicosapentaenoico (18 R -EPE)>ácido eicosapentaenoico (http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=79). Aparentemente, las resolvinas activan este receptor de una manera diferente a la quemerina: las resolvinas actúan a través de él para suprimir mientras que la quemerina actúa a través de él para estimular las respuestas proinflamatorias en las células diana ^{[12] [13] [14]}

Oxoeicosanoide

Oxoeicosanoide : ^[15]

• Receptor 1 de oxoeicosanoide (OXE) – OXER1 ; OXER1 es el receptor del ácido 5-oxo-eicosatetraenoico (5-oxo-ETE) así como de ciertos otros eicosanoides y ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga que poseen un residuo 5-hidroxi o 5-oxo (ver Ácido 5-hidroxieicosatetraenoico ); las potencias relativas de los últimos metabolitos en la unión y activación de OXER1 son: ácido 5-oxoicosatetraenoico > ácido 5-oxo-15-hidroxi-eioxatetraenoico > ácido 5 S -hidroperoxi-eicosatetraenoico > ácido 5-hidroxieicosatetraenoico ; Los análogos del ácido 5-oxo-eicosatrienoico y 5-oxo-octadecadienoico del 5-oxo-ETE son tan potentes como el 5-oxo-ETE en la estimulación de este receptor (http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=271). La activación de OXER1 está asociada con respuestas proinflamatorias y proalérgicas de las células y los tejidos, así como con la proliferación de varias líneas celulares de cáncer humano en cultivo. ^[16]

Prostanoide

Prostanoides y receptores de prostaglandinas

Los prostanoides son prostaglandinas (PG), tromboxanos (TX) y prostaciclinas (PGI). Siete receptores de prostanoides, estructuralmente relacionados, se dividen en tres categorías según las vías de activación celular y las actividades que regulan. Los receptores de prostanoides relajantes (IP, DP1, EP2 y EP4) aumentan los niveles de AMPc celular ; los receptores de prostanoides contráctiles (TP, FP y EP1) movilizan el calcio intracelular; y el receptor de prostanoides inhibidor (EP3) reduce los niveles de AMPc. Un receptor de prostanoides final, DP2, está estructuralmente relacionado con la clase de receptores de quimiotaxis y, a diferencia de los otros receptores de prostanoides, media las respuestas quimiotácticas de los eosinófilos , basófilos y células T auxiliares (tipo Th2). Los prostanoides, en particular PGE2 y PGI2, son reguladores destacados de la inflamación y las respuestas alérgicas, tal como se define en estudios principalmente en modelos animales, pero también como lo sugieren estudios con tejidos humanos y, en ciertos casos, sujetos humanos. ^[17]

• PGD _​​2 : DP-(PGD ₂ ) ( receptor de PGD ₂ )
  • DP ₁ ( PTGDR1 ) – PTGDR1 ; DP1 es un receptor para la prostaglandina D2 ; las potencias relativas en la unión y activación de DP1 para los siguientes prostanoides son: PGD2>>PGE2>PGF2α>PGI2=TXA2 (http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=338). La activación de DP2 está asociada con la promoción de la inflamación y la etapa temprana de las respuestas alérgicas; sin embargo, en un conjunto limitado de circunstancias, la activación de DP1 puede mejorar las respuestas inflamatorias. ^[18]
  • DP ₂ ( PTGDR2 ) – PTGDR2 ; DP2, también denominado CRTH2, es un receptor de prostaglandina D2; las potencias relativas en la unión y estimulación de PD2 son PGD2 >>PGF2α, PGE2>PGI2=TXA2 (http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=339&familyId=58&familyType=GPCR). Si bien la activación de DP1 causa la quimiotaxis de células proinflamatorias como basófilos, eosinófilos y linfocitos T, su eliminación en ratones se asocia con una reducción en las respuestas alérgicas agudas en un modelo de roedores. ^[18] Esta y otras observaciones sugieren que DP2 y DP1 funcionan para contrarrestarse entre sí. ^[19]
• PGE2 : EP-( _PGE2 ) ₍ receptor de PGE2 )
  • EP ₁ -(PGE ₂ ) ( PTGER1 ) – PTGER1 ; EP1 es un receptor para la prostaglandina E2 ; las potencias relativas en la unión y estimulación de EP1 son PGE2>PGF2α=PGI2>PGD2=TXA2 (http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=346&familyId=58&familyType=GPCR). La activación de EP1 está asociada con la promoción de la inflamación, particularmente en el área de la percepción del dolor basada en la inflamación, y el asma, particularmente en el área de la constricción de las vías respiratorias. ^{[17] [20]}
  • EP ₂ -(PGE ₂ ) ( PTGER2 ) – PTGER2 ; EP2 es un receptor para la prostaglandina E2; las potencias relativas en la unión y estimulación de EP2 son PGE2>PGF2α=PGI2>PGD2=TXA2 (http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=341). La activación de EP2 está asociada con la supresión de la inflamación y las reacciones de fibrosis pulmonar inducidas por la inflamación , así como con las reacciones alérgicas. ^{[17] [20]}
  • EP ₃ -(PGE ₂ ) ( PTGER3 ) – PTGER3 ; EP3 es un receptor para la prostaglandina E2; las potencias relativas en la unión y estimulación de EP3 son PGE2>PGF2α=PGI2>PGD2+TXA2 (http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=342). La activación de EP3 está asociada con la supresión de las fases temprana y tardía de las respuestas alérgicas; la activación de EP3 también es responsable de las respuestas febriles a la inflamación. ^[17]
  • EP ₄ -(PGE ₂ ) ( PTGER4 ) – PTGER4 ; EP4 es un receptor para la prostaglandina E2; las potencias relativas en la unión y estimulación de EP4 son PGE2>PGF2α=PGI2>PGD2=TXA2 (http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=343). La activación de EP4, particularmente en asociación con EP2, es crítica para el desarrollo de artritis en diferentes modelos animales. ^[17]
• PGF _2α : FP-(PGF _2α ) ( PTGFR ) – PTGFR ; FP es el receptor de la prostaglandina F2 alfa ; las potencias relativas en la unión y estimulación de FP son PGF2α>PGD2>PGE2>PGI2=tromboxano A2 (http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=344). Este receptor es el menos selectivo de los receptores prostanoides en que tanto PGD2 como PGE2 se unen a él y lo estimulan con potencias cercanas a la de PGF2α. FP tiene dos variantes de empalme , FPa y FPb, que difieren en la longitud de sus colas C-terminales . La activación de FP inducida por PGF2α tiene efectos proinflamatorios, así como funciones en la ovulación, la luteólisis, la contracción del músculo liso uterino y el inicio del parto. Se han desarrollado análogos de PGF2α para la sincronización del estro, el aborto en animales domésticos, la influencia de la función reproductiva humana y la reducción de la presión intraocular en el glaucoma. ^[18]
• PGI ₂ ( prostaciclina ): IP-(PGI ₂ ) ( PTGIR ) – PTGIR ; IP es el receptor de la prostaciclina I2; las potencias relativas en la unión y estimulación de IP son: PGI2>>PGD2= PGE2=PGF2α>TXA2 (http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=345). La activación de IP está asociada con la promoción de la permeabilidad capilar en la inflamación y las respuestas alérgicas, así como con la supresión parcial de la artritis experimental en modelos animales. IP se expresa en al menos tres isoformas empalmadas alternativamente que difieren en la longitud de su extremo C y que también activan diferentes vías y respuestas de señalización celular. ^[17]
• TXA ₂ ( tromboxano ): TP-(TXA ₂ ) ( TBXA2R ) – TBXA2R ; TP es el receptor del tromboxano A2 ; las potencias relativas en la unión y estimulación de TP son TXA2=PGH2>>PGD2=PGE2=PGF2α=PGI2 (http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=346&familyId=58&familyType=GPCR). Además de PGH2, se ha descubierto que varios isoprostanos son potentes estimuladores de TP y actúan en parte a través de él. ^[21] El receptor de TP se expresa en la mayoría de los tipos de células humanas como dos isoformas empalmadas alternativamente , el receptor de TP-α y el receptor de TP β, que difieren en la longitud de su cola C-terminal; Estas isoformas se comunican con diferentes proteínas G, sufren heterodimerización y, por lo tanto, dan lugar a diferentes cambios en la señalización intracelular (solo el receptor TP α se expresa en ratones). La activación de TP por TXA2 o isoprostanos se asocia con respuestas proinflamatorias en células, tejidos y modelos animales. ^{[18] [21]} La activación de TP también se asocia con la promoción de la agregación plaquetaria y, por lo tanto, la coagulación sanguínea y la trombosis . ^[22]

Referencias

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Enlaces externos

• "Receptores de leucotrienos". Base de datos de receptores y canales iónicos de la IUPHAR . Unión Internacional de Farmacología Básica y Clínica.
• "Receptores de prostanoides". Base de datos de receptores y canales iónicos de la IUPHAR . Unión Internacional de Farmacología Básica y Clínica.
• Receptores de eicosanoides+ en los encabezados de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.