Receptor acoplado a proteína G de membrana integral
La mayoría de los receptores de eicosanoides son receptores acoplados a proteína G de membrana integral (GPCR) que se unen y responden a las moléculas de señalización de eicosanoides . Los eicosanoides se metabolizan rápidamente a productos inactivos y, por lo tanto, tienen una vida corta. En consecuencia, la interacción entre el receptor de eicosanoides se limita típicamente a una interacción local: las células, tras la estimulación, metabolizan el ácido araquidónico a un eicosanoide que luego se une a receptores afines en su célula madre (actuando como una molécula de señalización autocrina) o en células cercanas (actuando como molécula de señalización autocrina ). como molécula de señalización paracrina ) para desencadenar respuestas funcionales dentro de un área de tejido restringida, por ejemplo, una respuesta inflamatoria a un patógeno invasor. Sin embargo, en algunos casos, el eicosanoides sintetizado viaja a través de la sangre (actuando como un mensajero similar a una hormona ) para desencadenar respuestas tisulares sistémicas o coordinadas; por ejemplo, la prostaglandina (PG) E2 liberada localmente viaja al hipotálamo para desencadenar una reacción febril (ver Fiebre) . § Lanzamiento PGE2 ). Un ejemplo de un receptor no GPCR que se une a muchos eicosanoides es el receptor nuclear PPAR-γ . [1]
La siguiente es una lista de GPCR de eicosanoides humanos agrupados según el tipo de ligando de eicosanoides al que se une cada uno: [2] [3]
leucotrieno
Leucotrienos :
- BLT 1 ( receptor de leucotrienos B 4 ) – LTB4R ; BLT1 es el receptor primario del leucotrieno B4 . Las potencias relativas para unirse y estimular BLT1 son: leucotrieno B4>20-hidroxi-leucotrieno B4>> ácido 12-hidroxieicosatetraenoico ( isómero R ) (http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=267; ver también ALOX12B y ácido 12-hidroxieicosatetraenoico ). La activación de BLT1 se asocia con respuestas proinflamatorias en células, tejidos y modelos animales. [4]
- BLT 2 ( receptor 2 de leucotrienos B 4 ) – LTB4R2 ; el receptor del ácido 12-hidroxiheptadecatrienoico , el leucotrieno B4 y algunos otros eicosanoides y metabolitos de ácidos grasos poliinsaturados (ver BLT2 ). Las potencias relativas para unirse y estimular BLT2 son: ácido 12-hidroxiheptadecatrienoico ( isómero S )> leucotrieno B4 > ácido 12-hidroxieicosatetraenoico ( isómero S ) = ácido 12-hidroperoxieicosatetraenoico ( isómero S)> ácido 15-hidroxieicosatetraenoico ( isómero S ])> Ácido 12-hidroxieicosatetraenoico ( isómero R )>20-hidroxi-leucotrieno LTB4 (http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=268). La activación de BLT2 está asociada con respuestas proinflamatorias de células y tejidos. [4]
- CysLT 1 ( receptor de cisteinil leucotrieno 1 ) – CYSLTR1 ; CYSLTR1 es el receptor de leucotrieno C4 y leucotrieno D4 ; se une y responde al leucotrieno C4 con más fuerza que al leucotrieno D4. Las potencias relativas para la unión y activación de CYSLTR1 son: leucotrieno C4 ≥ leucotrieno D4 >> leucotrieno E4 (http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=270). La activación de este receptor está asociada con respuestas proalérgicas en células, tejidos y modelos animales. [5]
- CysLT 2 ( receptor 2 de cisteinil leucotrienos ) – CYSLTR2 ; Similar a CYSLTR1, CYSLTR2 es el receptor de leucotrieno C4 y leucotrieno D4 ; se une y responde igualmente bien a los dos últimos ligandos. Las potencias relativas para unirse y estimular CYSLTR2 son: leucotrieno C4 ≥ leucotrieno D4 >> leucotrieno E4 (http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=270). CYSLT2 La activación de este receptor se asocia con respuestas proalérgicas en células, tejidos y modelos animales. [5]
- GPR99/OXGR1 – GPR99 ; GPR99, también conocido como receptor 2-oxoglutarato 1 (OXGR1) o receptor E de cisteinil leucotrienos (CysLTE), es un tercer receptor CysLTR; a diferencia de CYSLTR1 y CYSLTR2, GPR99 se une y responde al leucotrieno E4 mucho más fuertemente que al leucotrieno C4 o al leucotrieno D4. GPR99 es también el receptor del alfa-cetoglutarato , uniéndose y respondiendo a este ligando mucho más débilmente que a cualquiera de los tres leucotrienos citados. La activación de este receptor por LTC4 se asocia con respuestas proalérgicas en células y en un modelo animal. [4] [6] La función de GPR99 como receptor del leucotrieno E4 se ha confirmado en un modelo de ratón con rinitis alérgica. [7]
- GPR17 – GPR17 ; Si bien un estudio informó que el leucotrieno C4 , el leucotrieno D4 y el leucotrieno E4 se unen y activan el GPR17 con potencias iguales, muchos estudios posteriores no confirmaron esto. También se ha informado que GPR17, que se expresa principalmente en el sistema nervioso central , es el receptor de purinas, trifosfato de adenosina y difosfato de uridina , y ciertas purinas difosfato de uridina glicosiladas (http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward). ?objectId=88) así como participar en modelos animales de reacciones desmielinizantes del sistema nervioso central . [4] [8] [9] Sin embargo, informes recientes no pudieron confirmar estos últimos hallazgos; Un consenso de opinión actual sostiene que los verdaderos ligandos para GPR17 aún no se han definido (http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=88).
lipoxina
Lipoxinas :
- ALX/FPR2 (también denominado FPR2 , ALX, ALX/FPR, receptor tipo 1 de péptido formilo) – FPR2 ; receptor de eicosanoides lipoxina A4 y 15-epi-lipoxina A4 (o AT-LxA4), pero también muchos otros agentes, incluidos los docosanoides resolvina D1, resolvina D2 y 17R-resolvina D1 (consulte mediadores proresolutivos especializados ; oligopéptidos como N- formilmetionina-leucil-fenilalanina ; y diversas proteínas, como el fragmento de aminoácidos 1 a 42 de la beta amiloide , humanina , y la forma N-terminal truncada de la quimiocina quimiotáctica, CCL23 (consulte FPR2#Ligandos y actividades relacionadas con enfermedades basadas en ligandos). ). Las potencias relativas en la unión y activación de ALX/FPR son: lipoxina A4 = lipoxina A4 activada por aspirina> leucotrieno C4 = leucotrieno D4 >>15-desoxi-LXA4>>N-formilmetionina-leucil-fenilalanina (http://www .guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=223}. La activación de ALX/FPR2 por las lipoxinas se asocia con respuestas antiinflamatorias de las células y tejidos diana. [10] [11] [12] Receptores que se unen y responden a una amplia gama de ligandos con similitudes estructurales aparentemente diferentes como las de ALX/FPR a menudo se denominan promiscuos.
Resolvina E
Resolvin Es:
- CMKLR1 – CMKLR1 ; CMKLR1, también denominado receptor 1 tipo quimiocina o ChemR23, es el receptor de los eicosanoides resolvina E1 y 18S-resolvina E2 (ver mediadores pro-resolución especializados ), así como de quemerina , una proteína adipocina ; Las potencias relativas para unirse y activar CMKLR1 son: resolvina E1>péptido C-terminal de quemerina>ácido 18 R -hidroxi-eicosapentaenoico (18 R -EPE)>ácido eicosapentaenoico (http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward? ID de objeto = 79). Aparentemente, las resolvinas activan este receptor de una manera diferente a la quemerina: las resolvinas actúan a través de él para suprimirlo, mientras que la quemerina actúa a través de él para estimular respuestas proinflamatorias en las células diana [12] [13] [14]
oxoeicosanoide
Oxoeicosanoide : [15]
- Receptor 1 de oxoeicosanoides (OXE) – OXER1 ; OXER1 es el receptor del ácido 5-oxo-eicosatetraenoico (5-oxo-ETE), así como de otros eicosanoides y ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga que poseen un residuo 5-hidroxi o 5-oxo (ver Ácido 5-hidroxieicosatetraenoico ); las potencias relativas de estos últimos metabolitos para unirse y activar OXER1 son: ácido 5-oxoicosatetraenoico > ácido 5-oxo-15-hidroxi-eioxatetraenoico > ácido 5 S -hidroperoxi-eicosatetraenoico > ácido 5-hidroxieicosatetraenoico ; los análogos del ácido 5-oxo-eicosatrienoico y 5-oxo-octadecadienoico del 5-oxo-ETE son tan potentes como el 5-oxo-ETE para estimular este receptor (http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId= 271). La activación de OXER1 está asociada con respuestas proinflamatorias y proalérgicas de células y tejidos, así como con la proliferación de diversas líneas celulares de cáncer humano en cultivo. [dieciséis]
prostanoide
Prostanoides y receptores de prostaglandinas
Los prostanoides son las prostaglandinas (PG), los tromboxanos (TX) y las prostaciclinas (PGI). Siete receptores de prostanoides estructuralmente relacionados se dividen en tres categorías según las vías de activación celular y las actividades que regulan. Los receptores de prostanoides relajantes (IP, DP1, EP2 y EP4) aumentan los niveles de AMPc celular ; los receptores de prostanoides contráctiles (TP, FP y EP1) movilizan el calcio intracelular; y el receptor inhibidor de prostanoides (EP3) reduce los niveles de AMPc. Un último receptor de prostanoides, DP2, está estructuralmente relacionado con la clase de receptores de quimiotaxis y, a diferencia de otros receptores de prostanoides, media las respuestas quimiotácticas de eosinófilos , basófilos y células T colaboradoras (tipo Th2). Los prostanoides, en particular PGE2 y PGI2, son reguladores destacados de la inflamación y las respuestas alérgicas, según lo definen estudios principalmente en modelos animales, pero también como lo sugieren estudios con tejidos humanos y, en ciertos casos, sujetos humanos. [17]
- PGD 2 : DP-(PGD 2 ) ( receptor PGD 2 )
- DP1 ( PTGDR1 ) – PTGDR1 ; DP1 es un receptor de prostaglandina D2 ; Las potencias relativas para unirse y activar DP1 para los siguientes prostanoides son: PGD2>>PGE2>PGF2α>PGI2=TXA2 (http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=338). La activación de DP2 se asocia con la promoción de respuestas inflamatorias y la etapa temprana de respuestas alérgicas; Sin embargo, en un conjunto limitado de circunstancias, la activación de DP1 puede mejorar las respuestas inflamatorias. [18]
- DP2 ( PTGDR2 ) – PTGDR2 ; DP2, también denominado CRTH2, es un receptor de prostaglandina D2; las potencias relativas para unirse y estimular PD2 son PGD2 >>PGF2α, PGE2>PGI2=TXA2 (http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=339&familyId=58&familyType=GPCR). Si bien la activación de DP1 provoca la quimiotaxis de células proinflamatorias como basófilos, eosinófilos y linfocitos de células T, su eliminación en ratones se asocia con una reducción de las respuestas alérgicas agudas en un modelo de roedor. [18] Esta y otras observaciones sugieren que DP2 y DP1 funcionan para contrarrestarse entre sí. [19]
- PGE 2 : EP-(PGE 2 ) ( receptor de PGE 2 )
- EP 1 -(PGE 2 ) ( PTGER1 ) – PTGER1 ; EP1 es un receptor de prostaglandina E2 ; las potencias relativas para unirse y estimular EP1 son PGE2>PGF2α=PGI2>PGD2=TXA2 (http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=346&familyId=58&familyType=GPCR). La activación de EP1 se asocia con la promoción de la inflamación, particularmente en el área de la percepción del dolor basada en la inflamación, y del asma, particularmente en el área de la constricción de las vías respiratorias. [17] [20]
- EP2 -(PGE2 ) ( PTGER2 ) – PTGER2 ; EP2 es un receptor de prostaglandina E2; las potencias relativas para unirse y estimular EP2 son PGE2>PGF2α=PGI2>PGD2=TXA2 (http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=341). La activación de EP2 se asocia con la supresión de la inflamación y las reacciones de fibrosis pulmonar inducidas por inflamación , así como con reacciones alérgicas. [17] [20]
- EP 3 -(PGE 2 ) ( PTGER3 ) – PTGER3 ; EP3 es un receptor de prostaglandina E2; las potencias relativas para unirse y estimular EP3 son PGE2>PGF2α=PGI2>PGD2+TXA2 (http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=342). La activación de EP3 se asocia con la supresión de las fases temprana y tardía de las respuestas alérgicas; La activación de EP3 también es responsable de las respuestas febriles a la inflamación. [17]
- EP 4 -(PGE 2 ) ( PTGER4 ) – PTGER4 ; EP4 es un receptor de prostaglandina E2; las potencias relativas para unirse y estimular EP4 son PGE2>PGF2α=PGI2>PGD2=TXA2 (http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=343). La activación de EP4, particularmente en asociación con EP2, es crítica para el desarrollo de la artritis en diferentes modelos animales. [17]
- PGF 2α : FP-(PGF 2α ) ( PTGFR ) – PTGFR ; FP es el receptor de la prostaglandina F2 alfa ; las potencias relativas para unirse y estimular la FP son PGF2α>PGD2>PGE2>PGI2=thromboxane A2 (http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=344). Este receptor es el menos selectivo de los receptores de prostanoides porque tanto PGD2 como PGE2 se unen y lo estimulan con potencias cercanas a la de PGF2α. FP tiene dos variantes de empalme , FPa y FPb, que difieren en la longitud de sus colas C-terminales . La activación de FP inducida por PGF2α tiene efectos proinflamatorios, así como funciones en la ovulación, la luteólisis, la contracción del músculo liso uterino y el inicio del parto. Se han desarrollado análogos de PGF2α para la sincronización del estro, el aborto en animales domésticos, la influencia en la función reproductiva humana y la reducción de la presión intraocular en el glaucoma. [18]
- PGI 2 ( prostaciclina ): IP-(PGI 2 ) ( PTGIR ) – PTGIR ; IP es el receptor de prostaciclina I2; las potencias relativas para unirse y estimular IP son: PGI2>>PGD2= PGE2=PGF2α>TXA2 (http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=345). La activación de IP se asocia con la promoción de la permeabilidad capilar en la inflamación y las respuestas alérgicas, así como con la supresión parcial de la artritis experimental en modelos animales. IP se expresa en al menos tres isoformas empalmadas alternativamente que difieren en la longitud de su extremo C y que también activan diferentes vías de señalización y respuestas celulares. [17]
- TXA 2 ( tromboxano ): TP-(TXA 2 ) ( TBXA2R ) – TBXA2R ; TP es el receptor del tromboxano A2 ; las potencias relativas para unirse y estimular TP son TXA2=PGH2>>PGD2=PGE2=PGF2α=PGI2 (http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=346&familyId=58&familyType=GPCR). Además de la PGH2, se ha descubierto que varios isoprostanos son potentes estimuladores de la TP y actúan en parte a través de ella. [21] El receptor TP se expresa en la mayoría de los tipos de células humanas como dos isoformas empalmadas alternativamente , el receptor TP-α y el receptor TP β, que difieren en la longitud de su cola C-terminal; estas isoformas se comunican con diferentes proteínas G, sufren heterodimerización y, por tanto, dan lugar a diferentes cambios en la señalización intracelular (en ratones sólo se expresa el receptor α de TP). La activación de TP por TXA2 o isoprostanos se asocia con respuestas proinflamatorias en células, tejidos y modelos animales. [18] [21] La activación de TP también se asocia con la promoción de la agregación plaquetaria y, por tanto, con la coagulación sanguínea y la trombosis . [22]
Referencias
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enlaces externos
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- Receptores de eicosanoides + en los encabezados de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.