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Tropinona

La tropinona es un alcaloide sintetizado en 1917 por Robert Robinson como precursor sintético de la atropina , un producto escaso durante la Primera Guerra Mundial . [2] [3] La tropinona y los alcaloides cocaína y atropina comparten la misma estructura central de tropano . Su correspondiente ácido conjugado a pH 7,3, especie principal, se conoce como tropinioona. [4]

Síntesis

La primera síntesis de tropinona fue realizada por Richard Willstätter en 1901. Comenzó a partir de la aparentemente relacionada cicloheptanona , pero requirió muchos pasos para introducir el puente de nitrógeno; el rendimiento total de la ruta de síntesis es solo del 0,75%. [5] Willstätter había sintetizado previamente cocaína a partir de tropinona, en lo que fue la primera síntesis y elucidación de la estructura de la cocaína. [6]

Síntesis de tropinona de Willstatter [7]

La reacción del “doble Mannich” de Robinson

La síntesis de 1917 de Robinson se considera un clásico en síntesis total [8] debido a su simplicidad y enfoque biomimético. La tropinona es una molécula bicíclica , pero los reactivos utilizados en su preparación son bastante simples: succinaldehído , metilamina y ácido acetonadicarboxílico (o incluso acetona ). La síntesis es un buen ejemplo de una reacción biomimética o síntesis de tipo biogenético porque la biosíntesis hace uso de los mismos bloques de construcción. También demuestra una reacción en tándem en una síntesis de un solo recipiente . Además, el rendimiento de la síntesis fue del 17% y con mejoras posteriores superó el 90%. [5]

Síntesis de tropinona de Robinson

Esta reacción se describe como una "doble reacción de Mannich " intramolecular por razones obvias. No es única en este sentido, ya que otros también la han intentado en la síntesis de piperidina. [9] [10]

En lugar de acetona, se utiliza ácido acetonadicarboxílico, que se considera el " equivalente sintético ". Los grupos de ácido 1,3-dicarboxílico se denominan " grupos activadores " para facilitar las reacciones de formación de anillos. La sal de calcio actúa como " amortiguador ", ya que se afirma que es posible obtener mayores rendimientos si la reacción se lleva a cabo a un " pH fisiológico ".

Mecanismo de reacción

Las principales características que se desprenden de la secuencia de reacción siguiente son:

  1. Adición nucleofílica de metilamina a succinaldehído , seguida de pérdida de agua para crear una imina
  2. Adición intramolecular de la imina a la segunda unidad de aldehído y cierre del primer anillo
  3. Reacción intermolecular de Mannich del enolato de dicarboxilato de acetona
  4. Formación de nuevo enolato y formación de nueva imina con pérdida de agua para
  5. Segunda reacción intramolecular de Mannich y segundo cierre de anillo
  6. Pérdida de 2 grupos carboxílicos en tropinona
Síntesis de tropinona

Algunos autores han intentado incluso conservar uno de los grupos CO 2 H. [11]

La CO 2 R-tropinona tiene 4 estereoisómeros, aunque el éster de alquilo de ecgonidina correspondiente solo tiene un par de enantiómeros.

De cicloheptanona

La deshidrogenación (oxidación) de IBX de cicloheptanona (suberona) a 2,6-cicloheptadienona [1192-93-4] seguida de reacción con una amina es una forma versátil de formar tropinonas. [12] [13] El mecanismo evocado está claramente delineado como una doble reacción de Michael (es decir, adición conjugada).

Método de bioquímica

[14]

Reducción de tropinona

La reducción de la tropinona está mediada por enzimas reductasas dependientes de NADPH , que se han caracterizado en múltiples especies de plantas. [15] Todas estas especies de plantas contienen dos tipos de enzimas reductasas, tropinona reductasa I y tropinona reductasa II. El TRI produce tropina y el TRII produce pseudotropina. Debido a las diferentes características cinéticas y de pH/actividad de las enzimas y a la actividad 25 veces mayor del TRI sobre el TRII, la mayor parte de la reducción de tropinona se produce a partir del TRI para formar tropina. [16]

Reducción de tropinona

Véase también

Referencias

  1. ^ ab "Tropinona". Información sobre la sustancia . ECHA.
  2. ^ Robinson R (1917). "LXIII. Una síntesis de tropinona". Revista de la Sociedad Química, Transacciones . 111 : 762–768. doi :10.1039/CT9171100762.
  3. ^ Nicolaou KC , Vourloumis D, Winssinger N, Baran PS (2000). "El arte y la ciencia de la síntesis total en los albores del siglo XXI". Angewandte Chemie International Edition . 39 (1): 44–122. doi :10.1002/(SICI)1521-3773(20000103)39:1<44::AID-ANIE44>3.0.CO;2-L. PMID  10649349.
  4. ^ Entidades químicas de interés biológico Código de identificación: ChEBI:57851 "tropiniumona"
  5. ^ ab Smit WA, Smit WA, Bochkov AF, Caple R (1998). Síntesis Orgánica . doi :10.1039/9781847551573. ISBN 978-0-85404-544-0.
  6. ^ Humphrey AJ, O'Hagan D (2001). "Biosíntesis de alcaloides de tropano. Un problema centenario sin resolver". Natural Product Reports . 18 (5). Royal Society of Chemistry : 494–502. doi :10.1039/b001713m. PMID  11699882.
  7. ^ Doble M, Kruthiventi AK (2007). Química verde e ingeniería . Oxford: Elsevier. pág. 34. ISBN 978-0-12-372532-5.
  8. ^ Birch AJ (1993). "Investigación de una leyenda científica: la síntesis de tropinona de Sir Robert Robinson, FRS". Notas y registros de la Royal Society de Londres . 47 (2): 277–296. doi :10.1098/rsnr.1993.0034. JSTOR  531792. S2CID  143267467.
  9. ^ Wang S, Sakamuri S, Enyedy IJ, Kozikowski AP, Deschaux O, Bandyopadhyay BC, Tella SR, Zaman WA, Johnson KM (2000). "Descubrimiento de un nuevo inhibidor del transportador de dopamina, 4-hidroxi-1-metil-4-(4-metilfenil)-3-piperidil 4-metilfenil cetona, como un potencial antagonista de la cocaína a través de la búsqueda de farmacóforos en bases de datos 3D. Modelado molecular, relaciones estructura-actividad y estudios farmacológicos conductuales". Journal of Medicinal Chemistry . 43 (3): 351–360. doi :10.1021/jm990516x. PMID  10669562.
  10. ^ Wang S, Sakamuri, Enyedy, Kozikowski, Zaman, Johnson (2001). "Modelado molecular, relaciones estructura-actividad y estudios de antagonismo funcional de 4-hidroxi-1-metil-4-(4-metilfenil)-3-piperidil 4-metilfenil cetonas como una nueva clase de inhibidores del transportador de dopamina". Química bioorgánica y medicinal . 9 (7): 1753–1764. doi :10.1016/S0968-0896(01)00090-6. PMID  11425577.
  11. ^ Findlay SP (1957). "Sobre la 2-carbometoxitropinona". Revista de química orgánica . 22 (11): 1385–1394. doi :10.1021/jo01362a022.
  12. ^ Patente estadounidense 8.609.690
  13. ^ Nicolaou KC, Montagnon T, Baran PS, Zhong YL (2002). "Reactivos de yodo(V) en síntesis orgánica. Parte 4. Ácido O-yodoxibenzoico como herramienta quimioespecífica para procesos de oxidación basados ​​en transferencia de un solo electrón". Revista de la Sociedad Química Americana . 124 (10): 2245–58. doi :10.1021/ja012127+. PMID  11878978.
  14. ^ Bedewitz MA, Jones AD, D'Auria JC, Barry CS (2018). "Síntesis de tropinona a través de una policétido sintasa atípica y ciclización mediada por P450". Nature Communications . 9 (1): 5281. Bibcode :2018NatCo...9.5281B. doi : 10.1038/s41467-018-07671-3 . ISSN  2041-1723. PMC 6290073 . PMID  30538251. 
  15. ^ A. Portsteffen, B. Draeger, A. Nahrstedt (1992). "Dos enzimas reductoras de tropinona de cultivos de raíces transformadas de Datura stramonium". Fitoquímica . 31 (4): 1135. Bibcode :1992PChem..31.1135P. doi :10.1016/0031-9422(92)80247-C.
  16. ^ Boswell HD, Dräger B, McLauchlan WR, et al. (noviembre de 1999). "Especificidades de las enzimas de la biosíntesis de N -alquiltropano en Brugmansia y Datura". Fitoquímica . 52 (5): 871–8. Bibcode :1999PChem..52..871B. doi :10.1016/S0031-9422(99)00293-9. PMID  10626376.

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