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Reacción de Pauson-Khand

La reacción de Pauson-Khand (PK) es una reacción química , descrita como una cicloadición [2+2+1] . En ella, un alquino , un alqueno y monóxido de carbono se combinan en una α,β- ciclopentenona en presencia de un catalizador de metal-carbonilo [1] [2] Ihsan Ullah Khand (1935-1980) descubrió la reacción alrededor de 1970, mientras trabajaba como asociado postdoctoral con Peter Ludwig Pauson (1925-2013) en la Universidad de Strathclyde en Glasgow. [3] [4] [5] Los hallazgos iniciales de Pauson y Khand fueron de naturaleza intermolecular, pero la reacción tiene poca selectividad. Algunas aplicaciones modernas, en cambio, aplican la reacción para fines intramoleculares. [6]

La reacción tradicional requiere cantidades estequiométricas de dicobalto octacarbonilo , estabilizadas por una atmósfera de monóxido de carbono . [7] Las cantidades de metal catalítico, la reactividad y el rendimiento mejorados, o la estereoinducción son posibles con los auxiliares quirales adecuados , la elección del metal de transición (Ti, Mo, W, Fe, Co, Ni, Ru, Rh, Ir y Pd) y los aditivos. [8] [9] [10] [11]

Mecanismo

Aunque el mecanismo aún no se ha dilucidado por completo, la explicación de Magnus de 1985 [12] es ampliamente aceptada tanto para catalizadores mononucleares como dinucleares, y fue corroborada por estudios computacionales publicados por Nakamura y Yamanaka en 2001. [13] La reacción comienza con el complejo de dicobalto hexacarbonil acetileno . La unión de un alqueno da lugar a un complejo de metalaciclopenteno . A continuación, el CO se inserta migratoriamente en un enlace MC. La eliminación reductora libera la ciclopentenona . Normalmente, la disociación del monóxido de carbono del complejo organometálico es limitante de la velocidad. [8]

1:
Coordinación , inserción y disociación de alquinos para formar un complejo de 18 electrones ;
2:
Disociación del ligando para formar un complejo de 16 electrones;
3:
Coordinación de alquenos para formar un complejo de 18 electrones;
4:
Inserción de alquenos y asociación de ligandos ( sinperiplanares , todavía 18 electrones);
5:
Inserción migratoria de CO;
6, 7:
Eliminación reductiva de metales (pérdida de [Co 2 (CO) 6 ]);
8:
Asociación de CO, para regenerar el complejo organometálico activo. [14]

Selectividad

La reacción funciona tanto con alquinos terminales como internos, aunque los alquinos internos tienden a dar rendimientos más bajos. El orden de reactividad del alqueno es

(cíclico tenso) > (terminal) > (disustituido) > (trisustituido).

Los alquenos tetrasustituidos y los alquenos con grupos que atraen fuertemente electrones no son adecuados.

Con alquenos o alquinos asimétricos, la reacción rara vez es regioselectiva , aunque se pueden observar algunos patrones.

La reacción de PK tiene una regioselectividad deficiente con alquenos monosustituidos. El fenilacetileno y el 1-octeno producen al menos 4 productos isoméricos. ("tol" = tolueno )

En el caso de los alquenos monosustituidos, los sustituyentes alquinos suelen dirigir: los grupos más grandes prefieren la posición C2 y los grupos que atraen electrones prefieren la posición C3 .

Un grupo que atrae electrones (etilbenzoatilo) prefiere la posición C3 . ("Tol" = tolueno )

Pero el propio alqueno tiene dificultades para discriminar entre la posición C 4 y C 5 , a menos que la posición C 2 esté estéricamente congestionada o el alqueno tenga un heteroátomo quelante.

La escasa selectividad de la reacción se mejora en las reacciones intramoleculares . Por este motivo, la reacción de Pauson-Khand intramolecular es común en la síntesis total, en particular en la formación de biciclos fusionados de 5,5 y 6,5 miembros .

Una reacción intramolecular de Pauson-Khand

Generalmente, la reacción es altamente sin -selectiva respecto del hidrógeno de cabeza de puente y los sustituyentes en el ciclopentano.

Una reacción intramolecular de Pauson-Khand produce una bicicleta con 97% de syn en la cabeza de puente y 3% de anti.

Los ligandos quirales o auxiliares apropiados pueden hacer que la reacción sea enantioselectiva (véase § N-óxidos de amina). El BINAP es el que se emplea habitualmente.

Aditivos

Pauson-Khand en DME (¿dimetoxietano? ¿dimetiléter?) a 120 °C

Las condiciones típicas de Pauson-Khand son temperaturas y presiones elevadas en disolventes de hidrocarburos aromáticos (benceno, tolueno) o etéreos (tetrahidrofurano, 1,2-dicloroetano). Estas duras condiciones pueden atenuarse con la adición de diversos aditivos.

Reacción original: 24 horas a 60 °C con un rendimiento del 30 %. Reacción seca: sílice, oxígeno, 45 °C durante 0,5 horas para un rendimiento del 75 %.
La adición de sílice mejoró esta velocidad de reacción en un factor de aproximadamente 50.

Superficies absorbentes

La adsorción del complejo metálico sobre sílice o alúmina puede mejorar la tasa de intercambio de ligando descarbonilativo como se muestra en la imagen a continuación. [15] [16] Esto se debe a que el donante se coloca sobre una superficie sólida (es decir, sílice). [ aclaración necesaria ] Además, el uso de un soporte sólido restringe el movimiento conformacional ( efecto rotámero ). [17] [18] [19]

Bases de Lewis

Los auxiliares catalíticos tradicionales, como los ligandos de fosfina, hacen que el complejo de cobalto sea demasiado estable, pero los voluminosos ligandos de fosfito son funcionales.

La reacción en ciclohexanamina no se lleva a cabo, pero con sulfuro de neo-butilmetilo se alcanza un rendimiento del 79%.

También se cree que los aditivos básicos de Lewis, como el n-BuSMe, aceleran el proceso de intercambio de ligando descarbonilativo. Sin embargo, una visión alternativa sostiene que los aditivos hacen que la inserción de olefina sea irreversible. [20] Los compuestos de azufre suelen ser difíciles de manipular y tienen mal olor, pero el n-dodecil metil sulfuro [21] y la tetrametiltiourea [22] no sufren esos problemas y pueden mejorar el rendimiento de la reacción.

Aminanorte-óxidos

Los dos N -óxidos de amina más comunes son el N -óxido de N -metilmorfolina (NMO) y el N -óxido de trimetilamina (TMANO) . Se cree que estos aditivos eliminan los ligandos de monóxido de carbono mediante el ataque nucleofílico del N -óxido sobre el carbonilo de CO, oxidando el CO en CO2 y generando un complejo organometálico insaturado. [23] [24] Esto hace que el primer paso del mecanismo sea irreversible y permite condiciones más suaves. Los hidratos de los N -óxidos de amina antes mencionados tienen un efecto similar. [25] [26] [27]

NMO = N -óxido de N -metilmorfolina , DCM = diclorometano

Los aditivos de N -óxido también pueden mejorar la enantio- y diastereoselectividad, aunque el mecanismo no está claro. [28] [29] [30]

(NMO = N -óxido de N -metilmorfolina , DCM = diclorometano ) Un paso en la síntesis total de epoxidictimeno: la temperatura y el ultrasonido no lograron mejorar la dr para el diastereoisómero deseado (el hidrógeno rojo). Pero el aditivo de N -óxido, aunque de menor rendimiento, dio una dr de 11:1. [28]

Catalizadores alternativos

(Co) 4 (CO) 12 y Co 3 (CO) 9 (μ 3 -CH) también catalizan la reacción PK [31] [32] aunque Takayama et al detallan una reacción catalizada por dicobalto octacarbonilo . [33]

El paso clave en la síntesis total asimétrica del alcaloide de Lycopodium huperzina-Q de Takayama et al .: Co 2 (CO) 8 cataliza una ciclización de enino . [33] El anillo de siloxano asegura [34] que solo se forme un único enantiómero del producto . [33]

Un método de estabilización consiste en generar el catalizador in situ . Chung informa que el Co(acac) 2 puede servir como precatalizador , activado por borohidruro de sodio . [35]

Otros metales

El catalizador requiere un cocatalizador de triflato de plata para efectuar la reacción de Pauson-Khand: [36]

Reacción PK con catalizador de Wilkinson
Reacción PK con catalizador de Wilkinson

El hexacarbonilo de molibdeno es un donante de monóxido de carbono en reacciones de tipo PK entre alenos y alquinos con dimetilsulfóxido en tolueno. [37] Los complejos de titanio, níquel, [38] y circonio [39] admiten la reacción. También se pueden emplear otros metales en estas transformaciones. [40] [9]

Tolerancia del sustrato

En general, los alenos respaldan la reacción de Pauson-Khand; la regioselectividad está determinada por la elección del catalizador metálico. Las investigaciones funcionales de la densidad muestran que la variación surge de las diferentes geometrías de los metales en estado de transición. [41]

Reacción PK con hexacarbonilo de molibdeno
El molibdeno cataliza una reacción de Pauson-Khand en el doble enlace interno de un aleno. El rodio catalizaría una reacción en el doble enlace terminal de este sustrato.

Los heteroátomos también son aceptables: la síntesis total de fisostigmina de Mukai et al. aplicó la reacción de Pauson-Khand a una carbodiimida . [42]

El ciclobutadieno también se presta a una cicloadición [2+2+1], aunque este reactivo es demasiado activo para almacenarlo en grandes cantidades. En cambio, el ciclobutadieno de nitrato de amonio cérico se genera in situ a partir de la descomplejación del tricarbonilo de hierro del ciclobutadieno estable con (CAN).

Reacción de Pauson Khand Seigal 2005
Reacción de Pauson Khand Seigal 2005

Un ejemplo de una versión más reciente es el uso del dímero de clorodicarbonilrodio(I) , [(CO) 2 RhCl] 2 , en la síntesis de (+)-forbol por Phil Baran . Además de utilizar un catalizador de rodio, esta síntesis presenta una ciclización intramolecular que da como resultado la α,β- ciclopentenona normal de 5 miembros , así como un anillo de 7 miembros. [43]

Generación de monóxido de carbonoen el lugar

El motivo de ciclopentenona se puede preparar a partir de aldehídos, ácidos carboxílicos y formatos. Estos ejemplos suelen emplear rodio como catalizador, ya que se utiliza habitualmente en reacciones de descarbonilación . La descarbonilación y la reacción de PK se producen en el mismo recipiente de reacción. [44] [45]

Véase también

Lectura adicional

La perspectiva de Khand y Pauson sobre la reacción:

Para una perspectiva moderna:

Referencias

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