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Proteína del síndrome de Wiskott-Aldrich

La proteína del síndrome de Wiskott-Aldrich ( WASp ) es una proteína de 502 aminoácidos expresada en células del sistema hematopoyético que en humanos está codificada por el gen WAS . En el estado inactivo, WASp existe en una conformación autoinhibida con secuencias cerca de su extremo C que se unen a una región cerca de su extremo N . Su activación depende de que CDC42 y PIP2 actúen para interrumpir esta interacción, lo que hace que la proteína WASp se "abra". Esto expone un dominio cerca del extremo C de WASp que se une y activa el complejo Arp2/3 . El Arp2/3 activado nuclea nueva F- actina .

WASp es el miembro fundador de una familia de genes que también incluye la ampliamente expresada N-WASP (proteína neuronal del síndrome de Wiskott-Aldrich), SCAR/ WAVE1 , WASH, WHAMM y JMY. [5] [6] Más recientemente se han descubierto WAML (similar a WASP y MIM), WAWH (WASP sin dominio WH1) y WHIMP (homología WAVE en protuberancias de membrana). [7] [8]

Estructura y función

La familia de proteínas del síndrome de Wiskott-Aldrich (WAS) comparte una estructura de dominios similar y está involucrada en la transducción de señales desde los receptores en la superficie celular al citoesqueleto de actina. La presencia de una serie de motivos diferentes sugiere que están reguladas por una serie de estímulos diferentes e interactúan con múltiples proteínas. Estas proteínas, directa o indirectamente, se asocian con la pequeña GTPasa CDC42, conocida por regular la formación de filamentos de actina, y el complejo organizador del citoesqueleto, Arp2/3 .

Las proteínas de la familia WASp incluyen WASp, N-WASp, SCAR/WAVE, WHAMM y WASH. Las cinco comparten un dominio C-terminal VCA (verprolina, central, ácida) donde interactúan con el complejo nucleador de actina (ARP2/3) y difieren en sus dominios terminales. WASp y N-WASP son análogos, contienen un dominio EVH1 N-terminal, un dominio VCA C-terminal y dominios centrales B y GBD (dominio de unión a GTP). WASp, se expresa exclusivamente en células hematopoyéticas y WASp neuronal (N-WASp), se expresa de forma ubicua. N-WASp contiene una región de salida y una región de control que son esenciales para su regulación. La región de salida se llama dominio VVCA. Está ubicada hacia el extremo C-terminal de la proteína y contiene cuatro motivos: dos motivos de homología de verprolina (VV) se unen a los monómeros de actina y los entregan a Arp2/3; Se pensaba que el dominio central (C) se unía a la cofilina, pero ahora se cree que mejora las interacciones entre los dominios V y los monómeros de actina, así como la interacción entre el dominio A y Arp2/3; y el motivo ácido (A) se une a Arp2/3. [9] De forma aislada, la región VCA es constitutivamente activa. Sin embargo, en N-WASp de longitud completa, la región de control suprime la actividad del dominio VCA. La región de control se encuentra en el extremo N-terminal de N-WASp. [10] La región de control contiene un dominio de unión a CDC42 (GBP) y un dominio de unión a PIP2 (B), ambos críticos para la regulación adecuada de N-WASp. [10] La unión cooperativa de CDC42 y PIP2 alivia la autoinhibición de N-WASp, lo que hace que Arp2/3 lleve a cabo la polimerización de actina. [10] La proteína interactora con WASp (WIP) interactúa con el dominio N-terminal de WASp (WH1) evitando su degradación y estabilizando su conformación autoinhibitoria.

En ausencia de CDC42 y PIP2, N-WASp se encuentra en una conformación inactiva y bloqueada. [10] La unión cooperativa de CDC42 y PIP2 alivia la autoinhibición. La unión cooperativa de CDC42 y PIP2 se ve favorecida termodinámicamente; la unión de uno mejora la unión del otro. [10] CDC42 y PIP2 localizan el complejo N-WASp-Arp2/3 en la membrana plasmática. Esta localización asegura que los polímeros de actina puedan atravesar la membrana plasmática y formar el filopodio necesario para la motilidad celular. [11]

WASp es necesaria para varias funciones en las células inmunitarias mieloides y linfoides. Muchas de ellas, como la fagocitosis y la formación de podosomas, están relacionadas con su papel en la regulación de la polimerización de los filamentos de actina. Otras funciones de WASP dependen de su actividad como proteína de andamiaje para el ensamblaje de complejos de señalización eficaces aguas abajo del receptor de antígeno o la interacción con la integrina. [12] Particularmente en las células NK, participa en la formación de sinapsis y la polarización de la perforina hacia la sinapsis inmunitaria para la citotoxicidad de las células NK. Cuando WASp está ausente o muta, la formación de células T y B de sinapsis inmunitarias y la señalización aguas abajo de TCR/BCR también se ven afectadas.

Importancia clínica

El síndrome de Wiskott-Aldrich es una enfermedad rara, hereditaria, recesiva y ligada al cromosoma X que se caracteriza por una desregulación inmunitaria y microtrombocitopenia, y está causada por mutaciones en el gen WASp . El producto del gen WASp es una proteína citoplasmática, expresada exclusivamente en células hematopoyéticas, que muestran anomalías en la señalización y el citoesqueleto en pacientes con WAS. Se ha descrito una variante de transcripción que surge como resultado del uso de un promotor alternativo y que contiene una secuencia 5' UTR diferente, pero se desconoce su naturaleza completa. [13]

WASp es un producto de WASp , y las mutaciones en WASp pueden conducir al síndrome de Wiskott-Aldrich (una enfermedad ligada al cromosoma X que afecta principalmente a los hombres con síntomas que incluyen trombocitopenia , eczema , infecciones recurrentes y plaquetas de tamaño pequeño ); en estos pacientes, la proteína suele estar significativamente reducida o ausente. Otras mutaciones menos inactivadoras que afectan a WASp causan trombocitopenia ligada al cromosoma X o XLT, donde generalmente hay niveles de proteína detectables por citometría de flujo. La mayoría de las mutaciones que causan WAS clásico se encuentran en el dominio WH1 de la proteína [14] y estas mutaciones afectan la unión con la proteína interactuante WASp. [15] Las mutaciones ubicadas en el dominio GBD interrumpen la autoinhibición y conducen a una proteína desplegada que es constitutivamente activa. A diferencia de WAS y XLT, WASp en este caso está presente y activa. La activación de WASp conduce a la localización nuclear de los filamentos de actina, lo que puede provocar apoptosis prematura, aneuploidía e incapacidad para realizar la citocinesis, lo que, a su vez, causa mielodisplasia y neutropenia ligada al cromosoma X.

Una terapia génica prospectiva para el síndrome de Wiskott-Aldrich, OTL-103 , utiliza linfocitos CD34+ autólogos que se transfectan con un vector lentiviral para producir WASp funcional. [16] Al 28 de junio de 2021 , OTL-103 se encontraba en ensayos clínicos de fase I/II en el Hospital San Raffaele de Milán, Italia . [17]

Interacciones

Se ha demostrado que la proteína del síndrome de Wiskott-Aldrich interactúa con:

Véase también

Referencias

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Lectura adicional

Enlaces externos

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