La procainamida ( PCA ) es un fármaco antiarrítmico utilizado para el tratamiento de las arritmias cardíacas . Es un bloqueador de los canales de sodio de los cardiomiocitos , por lo que está clasificado en la clase Ia según el sistema de clasificación de Vaughan Williams . Además de bloquear la corriente I Na , inhibe la corriente rectificadora de K+ I Kr . [1] También se sabe que la procainamida induce un bloqueo dependiente del voltaje de los canales abiertos de sodio activados por batracotoxina (BTX) en los cardiomiocitos. [2]
La procainamida se utiliza para tratar arritmias ventriculares : ectopia y taquicardia ventricular y arritmias supraventriculares: fibrilación auricular y taquicardia supraventricular reentrante y automática. [3] Por ejemplo, se puede utilizar para convertir la fibrilación auricular de nueva aparición , y aunque inicialmente se pensó que no era óptima para este propósito, cada vez hay más literatura que apoya esta causa exacta. [4] [5]
Se administra por vía oral, por inyección intramuscular o por vía intravenosa. [6] [7]
También se ha utilizado como resina de cromatografía porque se une de alguna manera a las proteínas. [8] [9] [10] [11]
Existen muchos efectos secundarios tras la inducción de procainamida. Estos efectos adversos son arritmia ventricular , bradicardia , hipotensión y shock . Los efectos adversos ocurren aún más a menudo si se aumentan las dosis diarias. La procainamida también puede provocar fiebre medicamentosa y otras respuestas alérgicas . También existe la posibilidad de que se produzca lupus eritematoso inducido por fármacos , que al mismo tiempo conduce a artralgia , mialgia y pleuresía . La mayoría de estos efectos secundarios pueden ocurrir debido a la acetilación de la procainamida. [12]
Existe una línea estrecha entre las concentraciones plasmáticas del efecto terapéutico y tóxico, por lo tanto, un alto riesgo de toxicidad. [12] Muchos síntomas se parecen al lupus eritematoso sistémico porque la procainamida reactiva la hidroxilamina y los metabolitos nitrosos , que se unen a las proteínas histonas y son tóxicos para los linfocitos . La hidroxilamina y los metabolitos nitrosos también son tóxicos para las células de la médula ósea y pueden causar agranulocitosis . Estos metabolitos se forman debido a la activación de los leucocitos polimorfonucleares . Estos leucocitos liberan mieloperoxidasa y peróxido de hidrógeno , que oxidan la amina aromática primaria de la procainamida para formar procainamida hidroxilamina. La liberación de peróxido de hidrógeno también se denomina estallido respiratorio , que ocurre para la procainamida en los monocitos pero no en los linfocitos . Además, los metabolitos pueden ser formados por neutrófilos activados . Estos metabolitos podrían entonces unirse a sus membranas celulares y causar una liberación de autoanticuerpos que reaccionarían con los neutrófilos. [13] La procainamida hidroxilamina tiene más citotoxicidad al obstaculizar la respuesta de los linfocitos a los mitógenos de las células T y B. La hidroxilamina también puede generar metahemoglobina , una proteína que podría obstaculizar un mayor intercambio de oxígeno. [14]
También se ha detectado que el fármaco antiarrítmico procainamida interfiere con los marcapasos. Un nivel tóxico de procainamida provoca una disminución de la velocidad de conducción ventricular y un aumento del período refractario ventricular. Esto produce una alteración del potencial de membrana artificial y conduce a una taquicardia supraventricular que induce la falla del marcapasos y la muerte. [15] Por lo tanto, prolonga el intervalo QT del potencial de acción y aumenta el riesgo de torsade de pointes . [1]
La procainamida puede iniciar leucopenia y/o agranulocitosis , que son trastornos hematológicos graves, y también es conocida por causar trastornos gastrointestinales y agravar anomalías preexistentes en el inicio y propagación del impulso. [3]
La procainamida actúa como un agente antiarrítmico y se utiliza para tratar la arritmia cardíaca . Induce un bloqueo rápido de los canales de sodio activados por batracotoxina (BTX) del músculo cardíaco y actúa como antagonista de los cierres de compuerta larga. El bloqueo depende del voltaje y puede ocurrir desde ambos lados; ya sea desde el lado intracelular o extracelular. El bloqueo desde el lado extracelular es más débil que desde el lado intracelular porque ocurre a través de la vía hidrofóbica. La procainamida está presente en forma cargada y probablemente requiere un acceso hidrofóbico directo al sitio de unión para bloquear el canal. Además, el bloqueo del canal muestra una sensibilidad de voltaje reducida, que puede resultar de la pérdida de dependencia de voltaje de la tasa de bloqueo. Debido a su forma cargada e hidrofílica, la procainamida tiene su efecto desde el lado interno, donde causa el bloqueo de canales abiertos dependientes del voltaje. Con el aumento de la concentración de procainamida, la frecuencia del bloqueo largo se vuelve menor sin que se vea afectada la duración del bloqueo. La velocidad de bloqueo rápido está determinada por la despolarización de la membrana. La despolarización de la membrana conduce a un mayor bloqueo y una menor liberación de los canales. La procainamida reduce la velocidad de conducción y aumenta el período refractario , de modo que se reduce la velocidad máxima de despolarización. [2] También se dice que es un antagonista selectivo del receptor muscarínico de acetilcolina M3 . [ 16]
La procainamida se metaboliza a través de diferentes vías. La más común es la acetilación de la procainamida a la menos tóxica N-acetilprocainamida . [17] La tasa de acetilación está determinada genéticamente. Hay dos fenotipos que resultan del proceso de acetilación, a saber, el acetilador lento y el rápido. La procainamida también puede ser oxidada por el citocromo P-450 a un metabolito de óxido reactivo. Pero parece que la acetilación del grupo nitrogenado de la procainamida disminuye la cantidad de la sustancia química que estaría disponible para la ruta oxidativa. [18] Otros metabolitos de la procainamida incluyen desetil-N-acetilprocainamida, desetilprocainamida, ácido p-aminobenzoico, que se excretan a través de la orina. El ácido N-acetil-4-aminobenzoico, así como la N-acetil-3-hidroxiprocainamida, el N-óxido de N-acetilprocainamida y el ácido N-acetil-4-aminohipúrico también son metabolitos de la procainamida. [18]
La 4-amino-N-2-(dietilamino)etil-benzamida (también conocida como para-amino-N-2-(dietilamino)etil-benzamida porque el sustituyente amino está unido a la posición para del anillo de benceno ) es un compuesto orgánico sintético con la fórmula química C13-H21-N3-O. [19]
La procainamida es estructuralmente similar a la procaína , pero en lugar de un grupo éster, la procainamida contiene un grupo amida. Esta sustitución es la razón por la que la procainamida exhibe una vida media más larga que la procaína. [20] [21]
La procainamida pertenece a las aminobenzamidas . Éstas son derivados aromáticos de ácidos carboxílicos que consisten en una amida con una fracción benzamida y una trietilamina unida al nitrógeno de la amida . [19] [22] [23]
En ciertas líneas, el grupo para -amino podría convertirse en un sitio objetivo para unir más parafernalia, por ejemplo, ref. Ex18 en la patente de EE. UU. 7.115.750 .
La procainamida fue aprobada por la FDA estadounidense el 2 de junio de 1950, bajo la marca "Pronestyl". [24] Fue lanzada por Bristol-Myers Squibb en 1951. [25] Debido a la pérdida de Indonesia en la Segunda Guerra Mundial , se redujo la fuente de alcaloides de la quina , un precursor de la quinidina . Esto llevó a la investigación de un nuevo fármaco antiarrítmico . Como resultado, se descubrió la procaína , que tiene efectos cardíacos similares a los de la quinidina. [26] En 1936, Mautz descubrió que al aplicarla directamente sobre el miocardio , se elevaba el umbral ventricular para la estimulación eléctrica. [25] Este mecanismo es responsable del efecto antiarrítmico. Sin embargo, debido a la corta duración de la acción, causada por la rápida hidrólisis enzimática, sus aplicaciones terapéuticas fueron limitadas. [27] Además, la procaína también provocó temblores y depresión respiratoria . [27] [28] Todas estas características adversas estimularon la búsqueda de una alternativa a la procaína. Se realizaron estudios sobre varios congéneres y metabolitos y esto finalmente condujo al descubrimiento de la procainamida por Mark et al . Se encontró que la procainamida era eficaz para tratar las arritmias ventriculares , pero tenía el mismo perfil de toxicidad que la quinidina y podía causar un síndrome similar al lupus eritematoso sistémico . [26] [28] Estas características negativas frenaron la búsqueda de nuevos antiarrítmicos basados en la estructura química de la procainamida. En 1970 solo se informaron cinco fármacos. Estos fueron los glucósidos cardíacos , la quinidina , el propranolol , la lidocaína y la difenilhidantoína . En enero de 1996, la FDA aprobó el clorhidrato de procainamida de liberación prolongada (comprimidos de liberación prolongada Procanbid). [29]