La acecainida ( N -acetilprocainamida , NAPA ) es un fármaco antiarrítmico . Químicamente, es el metabolito N -acetilado de la procainamida . Es un agente antiarrítmico de clase III, mientras que la procainamida es un fármaco antiarrítmico de clase Ia. Es solo parcialmente tan activo como la procainamida ; al verificar los niveles, ambos deben incluirse en el cálculo final.
A principios de la década de 1930, Claude Beck estaba realizando una cirugía cardíaca pionera en el Hospital Lakeside en Cleveland, Ohio. Durante y después de su cirugía enfrentó problemas con arritmias . Estos problemas fueron investigados por Frederick R. Mautz. En estos experimentos utilizó drogas similares a la cocaína , porque estas drogas se absorbían fácilmente de las membranas mucosas y también se sabía que tenían algún efecto sobre el miocardio . Mautz probó la procaína, pero su acción fue de corta duración debido a la digestión por esterasas . A partir de la procaína, Mautz sintetizó procainamida, que no es un sustrato para las esterasas. La procainamida tiene la ventaja adicional de ser activa por vía oral. La procainamida fue aprobada por la FDA de EE. UU. el 2 de junio de 1950 bajo la marca Pronestyl. En 1951, Bristol-Myers Squibb , una compañía farmacéutica en los EE. UU., lanzó Pronestyl. Junto con el descubrimiento de la procainamida vino el descubrimiento de su metabolito acecainida. [3]
La procainamida se metaboliza en el hígado a acecainida por la N -acetiltransferasa , una enzima que está determinada genéticamente. [4] La N -acetiltransferasa es una enzima que cataliza la transferencia de grupos acetilo desde acetil-CoA a arilaminas y aminas aromáticas como la procainamida. [5]
Esta reacción se conoce como reacción de acetilación , que se refiere al proceso de introducir un grupo acetilo (dando como resultado un grupo acetoxi ) en un compuesto, es decir, la sustitución de un grupo acetilo por un átomo de hidrógeno activo.
La acecainida es el principal metabolito del fármaco antiarrítmico procainamida. Las mediciones de procainamida en suero pueden no reflejar con precisión la actividad farmacológica completa del fármaco en el cuerpo. Se recomienda controlar los niveles de acecainida junto con la procainamida durante el tratamiento con procainamida. Se considera que la acecainida es comparable en actividad a su compuesto original; sin embargo, los niveles de acecainida varían ampliamente. Los niveles séricos de acecainida aumentan en pacientes con tratamiento crónico con procainamida, particularmente en aquellos con insuficiencia renal. La proporción de concentración sérica promedio de acecainida a procainamida es de 0,8 a 1,2, dependiendo de una tendencia determinada genéticamente a acetilar procainamida rápida o lentamente. Debido a que la proporción varía de un paciente a otro, la medición conjunta de acecainida y procainamida en suero ayuda a lograr un efecto antiarrítmico óptimo y a reducir el riesgo de toxicidad. [6]
La acecainida es un bloqueador de los canales de potasio, como los compuestos antiarrítmicos de clase III. Estos compuestos pueden unirse a los canales de potasio y retrasar la repolarización de fase 3. Estos cambios electrofisiológicos disminuyen la sensibilidad de las células a los estímulos eléctricos, lo que conduce a un aumento de la duración del potencial de acción y un aumento del período refractario efectivo. Al aumentar el período refractario efectivo, la NAPA es muy útil para suprimir las taquiarritmias causadas por la arritmia ventricular por reentrada . [7] De esta manera, la NAPA puede aumentar el intervalo Q - T del ritmo cardíaco PQRST. [8]
La acecainida es un fármaco activo desde el punto de vista farmacológico como agente antiarrítmico . Tiene efectos electrofisiológicos de un fármaco antiarrítmico de clase III y se utiliza como medicamento para aumentar el intervalo Q-T del ritmo cardíaco PQRST en pacientes con arritmias cardíacas. El fármaco equivalente procainamida, que es un fármaco antiarrítmico de clase Ia, también se utiliza en pacientes con arritmias cardíacas. [8] Sin embargo, el NAPA solo afecta el intervalo Q-T, mientras que la procainamida también tiene efecto en el intervalo QRS. [9] Además, las propiedades electrofisiológicas del NAPA son un poco diferentes de las de la procainamida y el NAPA no es completamente eficaz para suprimir las arritmias ventriculares, pero sus mecanismos antiarrítmicos son similares a los de la procainamida. [10]
Las propiedades farmacocinéticas de la acecainida, un metabolito activo de la procainamida, se han estudiado en personas sanas y en pacientes con miocardiopatía , tanto en pacientes mayores como en pacientes jóvenes. En personas sanas, las concentraciones plasmáticas máximas medias tras dosis orales de 900 y 1000 mg de NAPA fueron de 5,9 y 5,3 mg/l, y se alcanzaron entre 2,2 y 2,8 horas después de la administración. En unos pocos pacientes con miocardiopatía, la concentración plasmática máxima media fue de 5,6 mg/l 1,6 horas después de la ingestión. La acecainida tiene una biodisponibilidad del 85%, con un pico plasmático medio que se produce entre 45 y 90 minutos. [11]
El volumen de distribución aparente medio oscila entre 2,61 y 2,9 l/kg en personas sanas y pacientes con miocardiopatía. En estado estacionario, el volumen de distribución es de 1,3 a 1,7 l/kg en sujetos sanos, de 1,3 a 1,58 l/kg en pacientes con enfermedad de la arteria coronaria y de 1,25 l/kg en pacientes con arritmias ventriculares que reciben tratamiento con acecainida. [11]
La acecainida tiene un volumen de distribución de 1,5 l/kg, que es menor que el Vd de la procainamida (2,0 l/kg). Además, se une a las proteínas un 10 % menos que la procainamida. Debido a este bajo volumen de distribución, se puede concluir que se cree que el medicamento se limita al plasma o a las partes líquidas de la sangre. [12] [13]
En el organismo, la acecainida se metaboliza en varios productos. Una parte de la acecainida puede convertirse en procainamida. La depuración por desacetilación de la acecainida es de 0,39 l/h, en comparación con una depuración total de NAPA de 1,38 l/h, lo que indica que el 2,8 % de NAPA se convirtió en procainamida, el 0,3 % se desetiló y el 10,3 % se convirtió en metabolitos no identificados, y el 86,6 % se excretó sin cambios. Tras la administración oral, entre el 59 y el 87 % de una dosis de acecainida se excreta sin cambios en la orina. [11]
El aclaramiento renal de acecainida tras la administración a corto y largo plazo varía de 2,08 ± 0,36 ml/min/kg a 3,28 ± 0,52 ml/min/kg en personas sanas. Existe una relación lineal entre el aclaramiento de acecainida y el aclaramiento de creatinina. [2]
Sin embargo, el aclaramiento de acecainida se redujo en algunos pacientes con miocardiopatía y arritmias ventriculares . También se reduce la excreción de procainamida y NAPA en pacientes con ERC . [14] Una reacción importante a la procainamida y a varios otros fármacos es un síndrome que se parece mucho al lupus . Se cree que un metabolito reactivo, posiblemente la nitrosoprocainamida, desempeña un papel en la reacción del lupus . La acecainida, a diferencia de la procainamida, parece no formar un metabolito reactivo.
La semivida de eliminación plasmática media en sujetos sanos oscila entre 6,8 y 9,6 horas tras dosis únicas o repetidas cuando se utilizan tiempos de muestreo de 12 a 24 horas. Se observó una tendencia a la prolongación de la semivida en pacientes con miocardiopatía y en pacientes con arritmias. [11]
Las concentraciones de procainamida y acecainida en estado estacionario se utilizaron para calcular el aclaramiento de procainamida y la relación de concentración de acecainida/procainamida (NAPA/PA). Mediante la regresión lineal múltiple por pasos, se encontró que la edad, el aclaramiento de creatinina y la insuficiencia cardíaca congestiva influyeron significativamente en el aclaramiento de procainamida (p menor que 0,05). La edad y el aclaramiento de creatinina afectaron el índice de concentración de NAPA/PA (p menor que 0,05). Según estos datos, la edad parece tener un efecto independiente tanto en el aclaramiento de procainamida como en el índice de concentración de NAPA/PA que es independiente del deterioro de la función renal que ocurre en pacientes de edad avanzada. [15]
Puede administrarse por vía intravenosa u oral y se elimina principalmente por excreción renal. No se han realizado estudios comparativos con otros fármacos antiarrítmicos, salvo un pequeño estudio sobre el aleteo auricular en el que la NAPA fue mejor que la quinidina más digoxina. Aunque se requiere más experiencia clínica antes de poder determinar el lugar relativo de la acecainida en la terapia, el fármaco parece ofrecer, no obstante, ventajas sobre la procainamida, en particular con respecto a la formación reducida de anticuerpos antinucleares.
La dosis de acecainida debe ajustarse para controlar las arritmias de los pacientes y en función de su estado clínico, incluida la edad, la función renal y la administración concomitante de otros fármacos. Parece haber una superposición entre las concentraciones plasmáticas necesarias para la eficacia terapéutica y las asociadas con los efectos adversos. La infusión rápida en bolo de acecainida se ha asociado con hipotensión grave y se ha sugerido una velocidad máxima de infusión de 50 mg/min. [11]
La infusión intravenosa de 0,45 mg/kg/min durante 30 minutos, seguida de 0,22 mg/mL/min durante 30 minutos y una infusión de mantenimiento, suprimió más del 90% de las contracciones ventriculares prematuras. Las dosis de acecainida de 15 a 20 mg/kg también fueron eficaces para prevenir la taquicardia ventricular inducida o prolongar la duración del ciclo de la taquicardia ventricular y reducir la frecuencia de las contracciones ventriculares prematuras. Sin embargo, la dosis necesaria para mantener los efectos antiarrítmicos aún no está clara. [11]
En estudios a corto y largo plazo, la administración de 1,5 a 2,0 g de acecainida en una dosis única o dividida en tres o cuatro dosis al día parece ser satisfactoria para controlar las contracciones ventriculares prematuras. En pacientes refractarios a otros agentes antiarrítmicos, las dosis requeridas parecen ser mayores. Además, algunos estudios infirieron que puede desarrollarse tolerancia con la administración a largo plazo de NAPA, lo que requiere dosis mayores. No existen recomendaciones de dosis específicas para pacientes con disfunción ventricular izquierda, aunque se debe tener cuidado de reducir la dosis en pacientes con disfunción renal moderada a grave. [11]
La dosis de carga de este medicamento es de 15 a 18 mg/kg administrada durante 30 a 60 minutos para personas sin insuficiencia renal o gasto cardíaco reducido y de 12 mg/kg para personas con estos trastornos. Esto también se puede describir mediante la fórmula de la dosis de carga:
LD = Vss(l/kg) × PCI(kg) × Cp(mg/L) / ( S x F)
La dosis oral diaria empírica se puede calcular mediante la siguiente fórmula:
Dosis diaria = (Css)ave × Cl × 1440 / ( S x F )
Esta disminución se produce en un 25% en pacientes con insuficiencia cardíaca y/o hepática, y en un 50% en pacientes con insuficiencia renal. [11]
Las investigaciones muestran que la acumulación de acecainida durante la terapia con procainamida puede alterar tanto la eliminación de procainamida como sus acciones electrofisiológicas. [9] Algunas personas sanas demostraron que la trimetoprima administrada concomitantemente disminuyó el aclaramiento renal de procainamida y NAPA formado, lo que resultó en mayores concentraciones plasmáticas de ambos fármacos y aumentos en el QTc después de la procainamida. La trimetoprima , la procainamida y la acecainida se excretan por secreción tubular activa . También la amiodarona , la cimetidina y la trimetoprima aumentan el nivel sérico de NAPA. La cimetidina y la ranitidina posiblemente aumenten las concentraciones plasmáticas de procainamida y NAPA y la toxicidad posterior. [11] Además, el alcohol mejora la acetilación de procainamida a NAPA y el consumo de alcohol puede reducir la vida media. [16] También se ha demostrado que la coadministración de ácido para-aminobenzoico disminuye la biotransformación de procainamida a acecainida en un paciente con una cinética de acetilación rápida. [4]
La medición conjunta de la relación entre las concentraciones de acecainida y procainamida ayuda a lograr un efecto antiarrítmico óptimo y a reducir el riesgo de toxicidad. [6]
La acecainida puede causar toxicidad cardíaca que produce torsades de pointes . También puede disminuir la función renal cuando se acumula durante una terapia con procainamida. Además, la acecainida puede provocar presión arterial baja y depresión grave del ventrículo izquierdo cuando está presente en concentraciones tóxicas. [12] Otros efectos secundarios comunes de NAPA son trastornos gastrointestinales, insomnio, mareos, aturdimiento, visión borrosa, entumecimiento y sensación de hormigueo. [13] [17] Se ha informado de una gran similitud entre el rango de concentración asociado con la supresión arrítmica de la acecainida y el rango de concentraciones en el que comienzan a desarrollarse efectos secundarios intolerables. No se ha notificado toxicidad cardíaca grave con la ingesta oral a pesar de concentraciones plasmáticas de hasta 40 microgramos/ml. Sin embargo, se ha informado de hipotensión en asociación con una inyección rápida de acecainida. [2]
En los animales, la acecainida tiene efectos inotrópicos positivos, pero también provoca una actividad cronotrópica e hipotensora negativa. [12] La farmacodinámica cardiovascular de la procainamida y la NAPA no se ha identificado bien en roedores pequeños sin la presencia de anestesia o restricción. Los investigadores están tratando de hacer modelos de los efectos de la procainamida y la acecainida en animales. [18]
El 1-aminobenzotriazol (ABT) es un inhibidor no selectivo de las enzimas del citocromo P450, pero investigaciones recientes han confirmado que este inhibidor también inhibe la N -acetilación de la procainamida catalizada por RLS9. En ratas, el ABT oral disminuye el aclaramiento de la procainamida intravenosa en un 45%, seguido de una disminución de la relación acecainida-procainamida en orina y plasma. Estudios en humanos también muestran que el ABT es un inhibidor de la N -acetiltransferasa. Estos estudios afirman que el ABT es un inhibidor más potente de la N -acetiltransferasa 2 en comparación con la N -acetiltransferasa 1. [19]