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Principales proteínas urinarias

Diagrama de cinta de una de las principales proteínas urinarias de ratón, que contiene ocho láminas beta y cuatro hélices alfa.
Estructura terciaria de una proteína urinaria principal de ratón. La proteína tiene ocho láminas beta (amarillas) dispuestas en un barril beta abierto en un extremo, con hélices alfa (rojas) tanto en el extremo amino como en el carboxilo . La estructura se resuelve a partir de la entrada 1i04 del Protein Data Bank . Encuentre todas las instancias de esta proteína en el PDB

Las proteínas urinarias mayores ( Mups ), también conocidas como α 2 u-globulinas , son una subfamilia de proteínas que se encuentran en abundancia en la orina y otras secreciones de muchos animales. Las Mups proporcionan una pequeña gama de información de identificación sobre el animal donante, cuando son detectadas por el órgano vomeronasal del animal receptor. Pertenecen a una familia más grande de proteínas conocidas como lipocalinas . Las Mups están codificadas por un grupo de genes , ubicados adyacentes entre sí en un solo tramo de ADN, que varía mucho en número entre especies: desde al menos 21 genes funcionales en ratones hasta ninguno en humanos. Las proteínas Mup forman una forma característica de guante , que abarca un bolsillo de unión de ligando que acomoda pequeñas sustancias químicas orgánicas específicas.

Las proteínas urinarias se informaron por primera vez en roedores en 1932, durante los estudios de Thomas Addis sobre la causa de la proteinuria . Son potentes alérgenos humanos y son en gran parte responsables de una serie de alergias a animales , incluidos los gatos, los caballos y los roedores. Su función endógena dentro de un animal es desconocida, pero puede implicar la regulación del gasto energético. Sin embargo, como proteínas secretadas, desempeñan múltiples papeles en la comunicación química entre animales, funcionando como transportadores de feromonas y estabilizadores en roedores y cerdos. Las Mups también pueden actuar como feromonas proteicas. Se ha demostrado que promueven la agresión en ratones machos, y una proteína Mup específica que se encuentra en la orina de ratones machos es sexualmente atractiva para los ratones hembra. Las Mups también pueden funcionar como señales entre diferentes especies : los ratones muestran una respuesta de miedo instintiva al detectar Mups derivados de depredadores como gatos y ratas.

Descubrimiento

Un árbol filogenético de los principales genes de proteínas urinarias en mamíferos que muestra 21 genes de ratón, 9 genes de rata, 3 genes de caballo, 2 genes de lémur y un gen de cerdo, perro, orangután, macaco, gálago y zarigüeya.
Filogenia de secuencias codificantes de Mup en mamíferos. [1] La repetibilidad de la reconstrucción se probó mediante bootstrap . Se muestran las ramas interiores con soporte bootstrap > 50%.

Los seres humanos con buena salud excretan orina que está en gran parte libre de proteínas. Por lo tanto, desde 1827 los médicos y científicos se han interesado por la proteinuria , el exceso de proteína en la orina humana, como un indicador de enfermedad renal . [notas 1] [2] Para comprender mejor la etiología de la proteinuria, algunos científicos intentaron estudiar el fenómeno en animales de laboratorio . [3] Entre 1932 y 1933, varios científicos, incluido Thomas Addis , informaron de forma independiente el sorprendente hallazgo de que algunos roedores sanos tienen proteínas en su orina. [4] [5] [6] Sin embargo, no fue hasta la década de 1960 cuando se describieron por primera vez en detalle las principales proteínas urinarias de ratones y ratas. [7] [8] Se descubrió que las proteínas se fabrican principalmente en el hígado de los machos y se secretan a través de los riñones en la orina en grandes cantidades (miligramos por día). [7] [8] [9]

Desde que se les dio nombre, se ha descubierto que las proteínas se expresan de forma diferencial en otras glándulas que secretan productos directamente al ambiente externo. Estas incluyen las glándulas lagrimales , parótidas , submaxilares , sublinguales , prepuciales y mamarias . [10] [11] [12] En algunas especies, como los gatos y los cerdos, las Mups parecen no expresarse en absoluto en la orina y se encuentran principalmente en la saliva. [13] [14] A veces se utiliza el término Mups urinarios (uMups) para distinguir las Mups expresadas en la orina de las de otros tejidos. [15]

Genes Mup

Entre 1979 y 1981, se estimó que los Mups están codificados por una familia de genes de entre 15 y 35 genes y pseudogenes en el ratón y por un estimado de 20 genes en la rata. [16] [17] [18] En 2008, se determinó un número más preciso de genes Mup en una variedad de especies analizando la secuencia de ADN de genomas completos . [1] [19]

Roedores

Un diagrama de puntos que muestra diferentes patrones de autosimilitud dentro de los primeros cinco genes del grupo Mup del ratón
Diagrama de puntos que muestra la autosimilitud dentro del grupo de Mup de ratón . [20] La diagonal principal representa la alineación de la secuencia consigo misma; las líneas que se alejan de la diagonal principal representan patrones similares o repetitivos dentro del grupo. El patrón difiere entre los Mup de clase A más antiguos y periféricos y los Mup de clase B más nuevos y centrales .

El genoma de referencia del ratón tiene al menos 21 genes Mup distintos (con marcos de lectura abiertos ) y otros 21 pseudogenes Mup (con marcos de lectura interrumpidos por una mutación sin sentido o una duplicación genética incompleta ). Todos ellos están agrupados juntos, dispuestos uno al lado del otro a lo largo de 1,92 megabases de ADN en el cromosoma 4. Los 21 genes funcionales se han dividido en dos subclases en función de la posición y la similitud de secuencia: 6 Mups periféricos de clase A y 15 Mups centrales de clase B. [ 1] [20] El grupo de genes Mup de clase B central se formó a través de una serie de duplicaciones secuenciales de uno de los Mups de clase A. Como todos los genes de clase B son casi idénticos entre sí, los investigadores han concluido que estas duplicaciones ocurrieron muy recientemente en la evolución del ratón. De hecho, la estructura repetitiva de estos genes Mup centrales significa que es probable que sean inestables y puedan variar en número entre ratones salvajes. [20] Los Mup de la clase A son más diferentes entre sí y, por lo tanto, es probable que sean genes más estables y antiguos, pero se desconocen las diferencias funcionales que tienen las clases, si las hay. [1] La similitud entre los genes hace que la región sea difícil de estudiar utilizando la tecnología actual de secuenciación de ADN . En consecuencia, el grupo de genes Mup es una de las pocas partes de la secuencia completa del genoma del ratón con lagunas restantes, y es posible que queden más genes sin descubrir. [1] [20]

La orina de rata también contiene proteínas urinarias homólogas ; aunque originalmente se les dio un nombre diferente, α2 u - globulinas , [8] [9] desde entonces se las conoce como Mups de rata. [21] [22] Las ratas tienen 9 genes Mup distintos y otros 13 pseudogenes agrupados en 1,1 megabases de ADN en el cromosoma 5. Al igual que en los ratones, el grupo se formó por múltiples duplicaciones. Sin embargo, esto ocurrió independientemente de las duplicaciones en los ratones, lo que significa que ambas especies de roedores expandieron sus familias de genes Mup por separado, pero en paralelo . [1] [23]

No roedores

La mayoría de los demás mamíferos estudiados, incluidos el cerdo, la vaca, el gato, el perro, el gálago, el macaco, el chimpancé y el orangután, tienen un solo gen Mup. Algunos, sin embargo, tienen un número ampliado: los caballos tienen tres genes Mup y los lémures ratón grises tienen al menos dos. Los insectos, peces, anfibios, pájaros y marsupiales parecen tener sintenia interrumpida en la posición cromosómica del grupo de genes Mup, lo que sugiere que la familia de genes puede ser específica de los mamíferos placentarios. [1] Los humanos son los únicos mamíferos placentarios que no tienen genes Mup activos; en cambio, tienen un solo pseudogén Mup que contiene una mutación que causa un empalme incorrecto , lo que lo vuelve disfuncional. [1]

Función

Proteínas de transporte

Diagrama de cinta de una proteína urinaria principal de ratón con un pequeño ligando químico en su bolsillo de unión.
Las principales proteínas urinarias del ratón se unen al 2-sec-butil-4,5-dihidrotiazol (SBT), una feromona del ratón. [24] El barril beta forma un bolsillo en el que la molécula de SBT está fuertemente unida. La estructura se resuelve a partir de 1MUP.

Las Mups son miembros de una gran familia de proteínas de bajo peso molecular (~19  kDa ) conocidas como lipocalinas . [25] Tienen una estructura característica de ocho láminas beta dispuestas en un barril beta antiparalelo abierto en una cara, con hélices alfa en ambos extremos. [25] En consecuencia, forman una forma característica de guante, que abarca un bolsillo en forma de copa que une pequeños productos químicos orgánicos con alta afinidad. [1] [26] Varios de estos ligandos se unen a las Mups de ratón, incluido el 2-sec-butil-4,5-dihidrotiazol ( abreviado como SBT o DHT), la 6-hidroxi-6-metil-3- heptanona (HMH) y la 2,3 dihidro-exo-brevicomina (DHB). [27] [28] [29] Se ha demostrado que todos estos son productos químicos específicos de la orina que actúan como feromonas (señales moleculares excretadas por un individuo que desencadenan una respuesta conductual innata en otro miembro de la misma especie). [27] [30] También se ha demostrado que los Mups de ratón funcionan como estabilizadores de feromonas, proporcionando un mecanismo de liberación lenta que extiende la potencia de las feromonas volátiles en las marcas de olor de la orina de los machos . [31] Dada la diversidad de Mups en roedores, originalmente se pensó que diferentes Mups podrían tener bolsillos de unión de formas diferentes y, por lo tanto, unir diferentes feromonas. Sin embargo, estudios detallados encontraron que la mayoría de los sitios variables se encuentran en la superficie de las proteínas y parecen tener poco efecto en la unión del ligando. [32]

Las mups de rata se unen a diferentes sustancias químicas pequeñas. El ligando más común es el 1-cloro decano , y el 2-metil-N-fenil- 2-propenamida , el hexadecano y el 2,6,11-trimetil decano son menos prominentes. [33] Las mups de rata también se unen al limoneno -1,2-epóxido, lo que resulta en una enfermedad del riñón del huésped, la nefropatía por gotitas hialinas , que progresa al cáncer. Otras especies no desarrollan este trastorno porque sus mups no se unen a esa sustancia química en particular. [34] En consecuencia, cuando se diseñaron ratones transgénicos para expresar la mups de rata, sus riñones desarrollaron la enfermedad. [35] La mups que se encuentra en los cerdos, llamada lipocalina salival (SAL), se expresa en la glándula salival de los machos, donde se une firmemente a la androstenona y al androstenol , ambas feromonas que hacen que las hembras de cerdo adopten una postura de apareamiento . [1] [14]

Los estudios de calorimetría de titulación isotérmica realizados con Mups y ligandos asociados (pirazinas, [36] [37] alcoholes, [38] [39] tiazolinas, [40] [28] 6-hidroxi-6-metil-3-heptanona, [41] y N-fenilnaftilamina, [42] [43] ) revelaron un fenómeno de unión inusual. Se ha descubierto que el sitio activo está hidratado de forma subóptima, lo que da como resultado que la unión del ligando sea impulsada por fuerzas de dispersión entálpica . Esto es contrario a la mayoría de las demás proteínas, que exhiben fuerzas de unión impulsadas por la entropía a partir de la reorganización de las moléculas de agua . Este proceso inusual se ha denominado efecto hidrofóbico no clásico . [43]

Feromonas

Diferentes patrones de bandas de proteínas de orina de ratones machos y hembras resueltos mediante electroforesis en gel
Mups en orina de ratón C57BL/6 J analizada mediante electroforesis en gel nativo

Los estudios han buscado encontrar la función precisa de Mups en la comunicación de feromonas. Se ha demostrado que las proteínas Mup promueven la pubertad y aceleran el ciclo estral en ratones hembra, induciendo los efectos Vandenbergh y Whitten . [38] [44] Sin embargo, en ambos casos, los Mups tuvieron que presentarse a la hembra disueltos en la orina del macho, lo que indica que la proteína requiere algún contexto urinario para funcionar. En 2007, los Mups que normalmente se encuentran en la orina del ratón macho se fabricaron en bacterias transgénicas y, por lo tanto, se crearon sin los químicos a los que normalmente se unen. Se demostró que estos Mups eran suficientes para promover el comportamiento agresivo en los machos, incluso en ausencia de orina. [19] Además, se descubrió que los Mups fabricados en bacterias activaban las neuronas sensoriales olfativas en el órgano vomeronasal (VNO), un subsistema de la nariz conocido por detectar feromonas a través de receptores sensoriales específicos , de ratones y ratas. [19] [45] En conjunto, esto demostró que las proteínas Mup pueden actuar como feromonas, independientemente de sus ligandos. [46]

Ilustración de Darcy y Elizabeth Bennet en Orgullo y prejuicio, de CE Brock (1895)
Fitzwilliam Darcy fue la inspiración para el nombre de darcin , el Mup que atrae a los ratones hembras hacia la orina de los machos.

En consonancia con su papel en la agresión entre machos, los ratones machos adultos secretan significativamente más Mups en su orina que las hembras, los juveniles o los ratones macho castrados . El mecanismo preciso que impulsa esta diferencia entre los sexos es complejo, pero se sabe que al menos tres hormonas ( testosterona , hormona del crecimiento y tiroxina ) influyen positivamente en la producción de Mups en ratones. [47] La ​​orina de ratones domésticos salvajes contiene combinaciones variables de cuatro a siete proteínas Mup distintas por ratón. [48] Algunas cepas endogámicas de ratones de laboratorio , como BALB/c y C57BL/6 , también tienen diferentes proteínas expresadas en su orina. [20] Sin embargo, a diferencia de los ratones salvajes, diferentes individuos de la misma cepa expresan el mismo patrón proteico, un artefacto de muchas generaciones de endogamia . [49] [50] Una Mup inusual es menos variable que las demás: es producida consistentemente por una alta proporción de ratones machos salvajes y casi nunca se encuentra en la orina de las hembras. Cuando esta Mup se produjo en bacterias y se utilizó en pruebas de comportamiento, se descubrió que atraía a los ratones hembra. Se probaron otros Mups pero no tenían las mismas cualidades atractivas, lo que sugiere que el Mup específico de los machos actúa como una feromona sexual. [51] Los científicos llamaron a este Mup darcin ( Mup20 , Q5FW60 ) como una referencia humorística a Fitzwilliam Darcy , el héroe romántico de Orgullo y prejuicio . [52] [53] En conjunto, los patrones complejos de Mups producidos tienen el potencial de proporcionar una variedad de información sobre el animal donante, como género , fertilidad, dominio social , edad, diversidad genética o parentesco . [19] [54] [55] Los ratones salvajes (a diferencia de los ratones de laboratorio que son genéticamente idénticos y que, por lo tanto, también tienen patrones idénticos de Mups en la orina) tienen patrones individuales de expresión de Mup en su orina que actúan como un " código de barras " para identificar de forma única al propietario de una marca de olor. [54]

En el ratón doméstico, el grupo principal de genes MUP proporciona una señal de olor altamente polimórfica de identidad genética. Los ratones salvajes que se reproducen libremente en recintos seminaturales mostraron evitación de la endogamia . Esta evitación fue resultado de un fuerte déficit en apareamientos exitosos entre ratones que comparten ambos haplotipos MUP (coincidencia completa). [56] En otro estudio, utilizando ratones de patas blancas, se encontró que cuando los ratones derivados de poblaciones salvajes fueron endogámicos, hubo una reducción de supervivencia cuando dichos ratones fueron reintroducidos en un hábitat natural. [57] Estos hallazgos sugieren que la endogamia reduce la aptitud, y que el reconocimiento de señales de olor ha evolucionado en ratones como un medio para evitar la depresión endogámica .

Kairomonas

Además de servir como señales sociales entre miembros de la misma especie, los Mups pueden actuar como kairomonas , señales químicas que transmiten información entre especies. [58] [59] [60] Los ratones tienen miedo instintivo del olor de sus depredadores naturales , incluidos los gatos y las ratas. Esto ocurre incluso en ratones de laboratorio que han estado aislados de los depredadores durante cientos de generaciones. [61] Cuando las señales químicas responsables de la respuesta de miedo se purificaron de la saliva de gato y la orina de rata, se identificaron dos señales proteicas homólogas: Fel d 4 ( alérgeno 4 de Felis domesticus ; Q5VFH6 ), el producto del gen Mup del gato , y Rat n 1 ( alérgeno 1 de Rattus norvegicus ; P02761 ), el producto del gen Mup13 de rata. [59] Los ratones tienen miedo de estos Mups incluso cuando se producen en bacterias, pero los animales mutantes que no pueden detectar los Mups no mostraron miedo a las ratas, lo que demuestra su importancia para iniciar un comportamiento temeroso. [58] [62] No se sabe exactamente cómo los Mups de diferentes especies inician comportamientos dispares, pero se ha demostrado que los Mups de ratón y los Mups depredadores activan patrones únicos de neuronas sensoriales en la nariz de los ratones receptores. Esto implica que el ratón los percibe de manera diferente, a través de circuitos neuronales distintos . [58] [59] Los receptores de feromonas responsables de la detección de Mup también son desconocidos, aunque se cree que son miembros de la clase de receptores V2R . [19] [59]

Alérgenos

Diagrama de cinta de dos moléculas de alérgeno de caballo idénticas, dispuestas simétricamente en una estructura cristalina.
La estructura tridimensional de Equ c 1 , mostrada en la forma dimérica cristalizada . [63] La estructura se resuelve a partir de 1EW3.

Junto con otros miembros de la familia de proteínas lipocalinas, las principales proteínas urinarias pueden ser potentes alérgenos para los humanos. [64] La razón de esto no se conoce; sin embargo, se ha propuesto como posible explicación el mimetismo molecular entre Mups y lipocalinas humanas estructuralmente similares. [65] El producto proteico de los genes Mup6 y Mup2 del ratón (previamente confundido con Mup17 debido a la similitud entre los MUP del ratón), conocido como Mus m 1, Ag1 o MA1, [66] representa gran parte de las propiedades alergénicas de la orina del ratón. [1] [67] La ​​proteína es extremadamente estable en el medio ambiente; los estudios han encontrado que el 95% de los hogares del centro de la ciudad y el 82% de todos los tipos de hogares en los Estados Unidos tienen niveles detectables en al menos una habitación. [68] [69] De manera similar, Rat n 1 es un alérgeno humano conocido. [64] Un estudio estadounidense encontró su presencia en el 33% de los hogares del centro de la ciudad, y el 21% de los ocupantes estaban sensibilizados al alérgeno. [70] La exposición y sensibilización a las proteínas Mup de roedores se considera un factor de riesgo para el asma infantil y es una de las principales causas de alergia a los animales de laboratorio (LAA), una enfermedad ocupacional de los técnicos y científicos de animales de laboratorio . [71] [72] [73] [74] Un estudio encontró que dos tercios de los trabajadores de laboratorio que habían desarrollado reacciones asmáticas a los animales tenían anticuerpos contra Rat n 1. [75]

Los genes Mup de otros mamíferos también codifican proteínas alergénicas, por ejemplo, Fel d 4 se produce principalmente en la glándula salival submandibular y se deposita en la caspa mientras el gato se acicala. Un estudio encontró que el 63% de las personas alérgicas a los gatos tienen anticuerpos contra la proteína. La mayoría tenía títulos más altos de anticuerpos contra Fel d 4 que contra Fel d 1 , otro alérgeno destacado de los gatos. [13] Asimismo, Equ c 1 ( alérgeno 1 de Equus caballus ; Q95182 ) es el producto proteico de un gen Mup de caballo que se encuentra en el hígado, las glándulas salivales sublinguales y submaxilares. [1] [76] Es responsable de aproximadamente el 80% de la respuesta de anticuerpos en pacientes que están expuestos crónicamente a alérgenos de caballo. [76]

Metabolismo

Aunque la detección de Mups excretados por otros animales ha sido bien estudiada, el papel funcional en el animal productor es menos claro. Sin embargo, en 2009, se demostró que Mups estaba asociado con la regulación del gasto energético en ratones. Los científicos descubrieron que los ratones obesos y diabéticos inducidos genéticamente producen treinta veces menos ARN Mup que sus hermanos delgados. [77] Cuando administraron proteína Mup directamente en el torrente sanguíneo de estos ratones, observaron un aumento en el gasto energético, la actividad física y la temperatura corporal y una disminución correspondiente en la intolerancia a la glucosa y la resistencia a la insulina . Proponen que los efectos beneficiosos de Mups en el metabolismo energético ocurren al mejorar la función mitocondrial en el músculo esquelético. [77] Otro estudio encontró que Mups se reducía en ratones obesos inducidos por la dieta. En este caso, la presencia de Mups en el torrente sanguíneo de los ratones restringió la producción de glucosa al inhibir directamente la expresión de genes en el hígado. [78]

Véase también

Notas

  1. ^ En ese año, Richard Bright relacionó por primera vez la enfermedad renal, que más tarde se conocería como enfermedad de Bright , con la orina albuminosa .

Referencias

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