La pirazinamida es un medicamento utilizado para tratar la tuberculosis . [2] Para la tuberculosis activa, a menudo se usa con rifampicina , isoniazida y estreptomicina o etambutol . [3] Generalmente no se recomienda para el tratamiento de la tuberculosis latente. [2] Se toma por vía oral . [1]
Los efectos secundarios comunes incluyen náuseas, pérdida de apetito, dolores musculares y articulares y sarpullido. [2] [4] Los efectos secundarios más graves incluyen gota , toxicidad hepática y sensibilidad a la luz solar. [2] No se recomienda en personas con enfermedad hepática importante o porfiria . [3] No está claro si su uso durante el embarazo es seguro, pero probablemente esté bien durante la lactancia . [3] La pirazinamida pertenece a la clase de medicamentos antimicobacterianos . [2] Cómo funciona no está del todo claro. [2]
La pirazinamida se fabricó por primera vez en 1936, pero su uso no se generalizó hasta 1972. [5] Está en la Lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [6] La pirazinamida está disponible como medicamento genérico. [2]
La pirazinamida solo se usa en combinación con otros medicamentos como isoniazida y rifampicina en el tratamiento de Mycobacterium tuberculosis y como terapia directamente observada (DOT). [4] Nunca se utiliza solo. No tiene otros usos médicos indicados . En particular, no se utiliza para tratar otras micobacterias ; Mycobacterium bovis y Mycobacterium leprae son resistentes de forma innata a la pirazinamida.
La pirazinamida se usa en los primeros 2 meses de tratamiento para reducir la duración del tratamiento requerido. [7] Los regímenes que no contienen pirazinamida deben tomarse durante 9 meses o más.
La pirazinamida es un potente fármaco antiuricosúrico [8] y, en consecuencia, tiene un uso no autorizado en el diagnóstico de causas de hipouricemia e hiperuricosuria . [9] Actúa sobre URAT1 . [9]
El efecto secundario más común (aproximadamente el 1%) de la pirazinamida es el dolor en las articulaciones (artralgia), pero no suele ser tan grave como para que los pacientes deban dejar de tomarla. [10] [11] La pirazinamida puede precipitar ataques de gota al disminuir la excreción renal de ácido úrico. [12]
El efecto secundario más peligroso de la pirazinamida es la hepatotoxicidad , que está relacionada con la dosis. La dosis anterior de pirazinamida era de 40 a 70 mg/kg al día y la incidencia de hepatitis inducida por fármacos ha disminuido significativamente desde que la dosis recomendada se redujo a 12 a 30 mg/kg al día. En el régimen estándar de cuatro fármacos (isoniazida, rifampicina, pirazinamida, etambutol ), la pirazinamida es la causa más común de hepatitis inducida por fármacos. [13] No es posible distinguir clínicamente la hepatitis inducida por pirazinamida de la hepatitis causada por isoniazida o rifampicina; Se requiere una dosificación de prueba (esto se analiza en detalle en el tratamiento de la tuberculosis ) [ cita necesaria ]
Otros efectos secundarios incluyen náuseas y vómitos , anorexia , anemia sideroblástica , erupción cutánea , urticaria , prurito , disuria , nefritis intersticial , malestar general , rara vez porfiria y fiebre . [ cita necesaria ]
La pirazinamida se absorbe bien por vía oral. Atraviesa las meninges inflamadas y es parte esencial del tratamiento de la meningitis tuberculosa . Se metaboliza en el hígado y los productos metabólicos se excretan por los riñones. [ cita necesaria ]
La pirazinamida se utiliza habitualmente durante el embarazo en el Reino Unido y el resto del mundo; la Organización Mundial de la Salud (OMS) recomienda su uso durante el embarazo; y una amplia experiencia clínica demuestra que es seguro. En los EE. UU., la pirazinamida no se usa durante el embarazo, citando evidencia insuficiente de seguridad. [14] La pirazinamida se elimina mediante hemodiálisis , por lo que las dosis siempre deben administrarse al final de una sesión de diálisis. [ cita médica necesaria ]
La pirazinamida es un profármaco que detiene el crecimiento de M. tuberculosis . [ cita necesaria ]
La pirazinamida se difunde en el granuloma de M. tuberculosis , donde la enzima pirazinamidasa de la tuberculosis convierte la pirazinamida en la forma activa de ácido pirazinoico . [15] En condiciones ácidas de pH 5 a 6, el ácido pirazinoico que se escapa lentamente se convierte en el ácido conjugado protonado, que se cree que se difunde fácilmente hacia los bacilos y se acumula. El efecto neto es que se acumula más ácido pirazinoico dentro del bacilo a pH ácido que a pH neutro. [15] [16]
Se pensaba que el ácido pirazinoico inhibía la enzima ácido graso sintasa (FAS) I, que la bacteria necesita para sintetizar ácidos grasos [17], aunque esto se ha descartado. [18] [19] También se sugirió que la acumulación de ácido pirazinoico altera el potencial de membrana e interfiere con la producción de energía, necesaria para la supervivencia de M. tuberculosis en un sitio ácido de infección. Sin embargo, dado que un ambiente ácido no es esencial para la susceptibilidad a la pirazinamida y el tratamiento con pirazinamida no produce acidificación intrabacteriana ni una rápida alteración del potencial de membrana, este modelo también se ha descartado. [20] Se propuso que el ácido pirazinoico se uniera a la proteína ribosómica S1 (RpsA) e inhibiera la transtraducción , [21] pero experimentos más detallados han demostrado que no tiene esta actividad. [22]
La hipótesis actual es que el ácido pirazinoico bloquea la síntesis de coenzima A. El ácido pirazinoico se une débilmente a la aspartato descarboxilasa ( PanD ), provocando su degradación. [23] Este es un mecanismo de acción inusual en el sentido de que la pirazinamida no bloquea directamente la acción de su objetivo, sino que indirectamente desencadena su destrucción. [ cita necesaria ]
Las mutaciones en el gen pncA de M. tuberculosis , que codifica una pirazinamidasa y convierte la pirazinamida en su forma activa ácido pirazinoico, son responsables de la mayor parte de la resistencia a la pirazinamida en las cepas de M. tuberculosis . [24] También se han identificado algunas cepas resistentes a la pirazinamida con mutaciones en el gen rpsA . [21] Sin embargo, no se ha establecido una asociación directa entre estas mutaciones de rpsA y la resistencia a la pirazinamida. La cepa DHMH444 de M. tuberculosis resistente a la pirazinamida , que alberga una mutación en la región codificante carboxi terminal de rpsA , es completamente susceptible al ácido pirazinamida y la resistencia a la pirazinamida de esta cepa se asoció previamente con una disminución de la actividad de la pirazinamidasa. [25] Además, se descubrió que esta cepa era susceptible a la pirazinamida en un modelo de tuberculosis en ratones. [26] Por lo tanto, los datos actuales indican que no es probable que las mutaciones en rpsA estén asociadas con la resistencia a la pirazinamida. Actualmente, se utilizan tres métodos principales de prueba para determinar la resistencia a la pirazinamida: 1) pruebas fenotípicas en las que se cultiva una cepa de tuberculosis en presencia de concentraciones crecientes de pirazinamida, 2) medir los niveles de la enzima pirazinamidasa producida por la cepa de tuberculosis, o 3) buscar Mutaciones en el gen pncA de la tuberculosis. [15] Existe la preocupación de que el método más utilizado para las pruebas de resistencia fenotípica pueda sobreestimar el número de cepas resistentes. [27] [28]
Se ha estimado que la resistencia global de la tuberculosis a la pirazinamida es del 16% de todos los casos, [ ¿cuándo? ] y el 60% de las personas con tuberculosis multirresistente . [15]
Las abreviaturas PZA y Z son estándar y se utilizan comúnmente en la literatura médica, aunque las mejores prácticas desaconsejan abreviar los nombres de los medicamentos para evitar errores. [ cita médica necesaria ]
La pirazinamida es un medicamento genérico y está disponible en una amplia variedad de presentaciones. Las tabletas de pirazinamida constituyen la parte más voluminosa del régimen de tratamiento estándar para la tuberculosis. Las tabletas de pirazinamida son tan grandes que a algunas personas les resulta imposible tragarlas: el jarabe de pirazinamida es una opción. [ cita necesaria ]
La pirazinamida también está disponible como parte de combinaciones de dosis fijas con otros medicamentos contra la tuberculosis como la isoniazida y la rifampicina ( Rifater es un ejemplo). [ cita necesaria ]
La pirazinamida fue descubierta y patentada por primera vez en 1936, pero no se utilizó contra la tuberculosis hasta 1952. [19] Su descubrimiento como agente antituberculoso fue notable ya que no tiene actividad contra la tuberculosis in vitro , debido a que no es activo a un pH neutro, por lo que lo sería. Normalmente no se espera que funcione in vivo . [29] Sin embargo, se sabía que la nicotinamida tenía actividad contra la tuberculosis y se pensaba que la pirazinamida tenía un efecto similar. Los experimentos con ratones en Lederle y Merck confirmaron su capacidad para matar la tuberculosis y rápidamente se utilizó en humanos. [29]
