La reacción de Pictet-Spengler es una reacción química en la que una β-ariletilamina se condensa con un aldehído o cetona seguida del cierre del anillo. La reacción fue descubierta por primera vez en 1911 por Amé Pictet y Theodor Spengler (22 de febrero de 1886 - 18 de agosto de 1965). [1] Tradicionalmente, se empleaba un catalizador ácido en un disolvente prótico con calentamiento; [2] sin embargo, se ha demostrado que la reacción funciona en medios apróticos con rendimientos superiores y, a veces, sin catálisis ácida . [3] La reacción de Pictet-Spengler puede considerarse un caso especial de la reacción de Mannich , que sigue una vía de reacción similar. La fuerza impulsora de esta reacción es la electrofilia del ion iminio generado a partir de la condensación del aldehído y la amina en condiciones ácidas. Esto explica la necesidad de un catalizador ácido en la mayoría de los casos, ya que la imina no es lo suficientemente electrófila para cerrar el anillo, pero el ion iminio es capaz de sufrir la reacción.
La reacción de Pictet-Spengler está muy extendida tanto en la industria como en la biosíntesis. Ha seguido siendo una reacción importante en los campos de la síntesis orgánica y de alcaloides desde sus inicios, donde se ha empleado en el desarrollo de muchas betacarbolinas . La reacción natural de Pictet-Spengler suele emplear una enzima , como la estrictosidina sintasa . Los productos Pictet-Spengler se pueden aislar de muchos productos inicialmente derivados de la naturaleza, incluidos alimentos como la salsa de soja y el ketchup . En tales casos es común encontrar el aminoácido triptófano y diversas aldosas utilizadas como materia prima biológica .
Los anillos aromáticos nucleófilos , como el indol o el pirrol, dan productos con altos rendimientos y condiciones suaves, mientras que los anillos aromáticos menos nucleófilos, como un grupo fenilo , dan rendimientos más pobres o requieren temperaturas más altas y ácido fuerte. La reacción original de Pictet-Spengler fue la reacción de fenetilamina y dimetoximetano , catalizada por ácido clorhídrico formando una tetrahidroisoquinolina .
La reacción de Pictet-Spengler se ha aplicado a la química combinatoria en fase sólida con gran éxito. [4] [5]
Una reacción análoga con un aril-β-etanol se llama reacción de oxa-Pictet-Spengler . [6]
El mecanismo de reacción se produce mediante la formación inicial de un ion iminio ( 2 ) seguida de una adición electrófila en la posición 3, de acuerdo con la nucleofilicidad esperada de los indoles , para dar el espirociclo 3 . Después de la migración del mejor grupo migratorio , la desprotonación da el producto ( 5 ).
La sustitución de un indol por un grupo 3,4-dimetoxifenilo produce la reacción denominada síntesis de tetrahidroisoquinolina de Pictet-Spengler. Las condiciones de reacción son generalmente más duras que la variante indol y requieren condiciones de reflujo con ácidos fuertes como ácido clorhídrico , ácido trifluoroacético o superácidos . [7] [8]
En lugar de catalizar la ciclación Pictet-Spengler con un ácido fuerte, se puede acilar el ion iminio formando el ion N -aciliminio intermedio. El ion N -aciliminio es un electrófilo muy potente y la mayoría de los sistemas de anillos aromáticos se ciclarán en condiciones suaves con buenos rendimientos. [9]
El tadalafilo se sintetiza mediante la reacción de N -aciliminio Pictet-Spengler. [10] Esta reacción también puede ser catalizada por AuCl 3 y AgOTf . [11]
Cuando la reacción de Pictet-Spengler se realiza con un aldehído distinto del formaldehído , se crea un nuevo centro quiral. Se han desarrollado varias reacciones diastereoselectivas de Pictet-Spengler controladas por sustrato o auxiliares . [12] [13] Además, List et al. han publicado un ácido de Brønsted quiral que cataliza reacciones asimétricas de Pictet-Spengler. [14]
Triptófanos: reacción diastereocontrolada
La reacción del triptófano enantiopuro o sus ésteres alquílicos de cadena corta conduce a 1,2,3,4-tetrahidro- β- carbolinas en las que un nuevo centro quiral en C-1 adopta una configuración cis o trans hacia el Grupo carboxilo C-3 . La conducción cis está controlada cinéticamente , es decir, se realiza a temperaturas más bajas. A temperaturas más altas la reacción se vuelve reversible y normalmente favorece la racemización . Los productos dominados por 1,3- trans se pueden obtener con triptófanos Nb - bencilados , a los que se puede acceder mediante aminación reductora . Posteriormente el grupo bencilo se puede eliminar hidrogenolíticamente . Como regla general, las señales de 13 C NMR para C1 y C3 se desplazan hacia abajo en productos cis en relación con los productos trans (ver efecto de compresión estérica). [3] [15]