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Pangenoma

Análisis de pangenomas de genomas de Streptococcus agalactiae realizado con el software Anvi'o [1] cuyo desarrollo está liderado por A. Murat Eren . Genomas obtenidos de Tettelin et al. (2005). [2] Cada círculo corresponde a un genoma y cada radio representa una familia de genes. En la parte inferior y a la derecha están localizadas las familias centrales del genoma. Algunas familias del núcleo pueden tener más de un gen homólogo por genoma. En el medio, a la izquierda de la figura, se observa el genoma de la concha. En la parte superior izquierda se muestran familias del genoma prescindible y ejemplares únicos.

En los campos de la biología molecular y la genética , un pangenoma ( pangenoma o supragenoma ) es el conjunto completo de genes de todas las cepas dentro de un clado . De manera más general, es la unión de todos los genomas de un clado. [2] [3] [4] [5] El pangenoma se puede dividir en un "pangenoma central" que contiene genes presentes en todos los individuos, un "pangenoma de cáscara" que contiene genes presentes en dos o más cepas, y un "pangenoma de nube" que contiene genes que sólo se encuentran en una única cepa. [3] [4] [6] Algunos autores también se refieren al genoma de la nube como "genoma accesorio" que contiene genes "prescindibles" presentes en un subconjunto de las cepas y genes específicos de la cepa. [2] [3] [4] Tenga en cuenta que el uso del término 'prescindible' ha sido cuestionado, al menos en los genomas de las plantas, ya que los genes accesorios desempeñan "un papel importante en la evolución del genoma y en la compleja interacción entre el genoma y el ambiente". [5] El campo de estudio de los pangenomas se llama pangenómica. [2]

El repertorio genético de una especie bacteriana es mucho mayor que el contenido genético de una cepa individual. [7] Algunas especies tienen pangenomas abiertos (o extensos), mientras que otras tienen pangenomas cerrados. [2] Para especies con un pangenoma cerrado, se agregan muy pocos genes por genoma secuenciado (después de secuenciar muchas cepas), y el tamaño del pangenoma completo se puede predecir teóricamente. Las especies con un pangenoma abierto tienen suficientes genes agregados por genoma secuenciado adicional, por lo que es imposible predecir el tamaño del pangenoma completo. [4] Se ha sugerido que el tamaño de la población y la versatilidad del nicho son los factores más influyentes en la determinación del tamaño del pangenoma. [2]

Los pangenomas se construyeron originalmente para especies de bacterias y arqueas , pero más recientemente se han desarrollado pangenomas eucariotas , particularmente para especies de plantas . Los estudios de plantas han demostrado que la dinámica del pangenoma está vinculada a elementos transponibles. [8] [9] [10] [11] La importancia del pangenoma surge en un contexto evolutivo, especialmente con relevancia para la metagenómica , [12] pero también se utiliza en un contexto genómico más amplio . [13] En la primavera de 2020 se publicó un libro de acceso abierto que revisa el concepto de pangenoma y sus implicaciones, editado por Tettelin y Medini.

Etimología

El término "pangenoma" fue definido con su significado actual por Tettelin et al. en 2005; [2] deriva 'pan' de la palabra griega παν, que significa 'todo' o 'todo', mientras que genoma es un término comúnmente utilizado para describir el material genético completo de un organismo. Tettelin et al. aplicó el término específicamente a las bacterias , cuyo pangenoma "incluye un genoma central que contiene genes presentes en todas las cepas y un genoma prescindible compuesto de genes ausentes de una o más cepas y genes que son únicos para cada cepa". [2]

Partes del pangenoma

En el pangenoma, podemos identificar tres conjuntos de genes: genoma Core, Shell y Cloud. El genoma Core comprende los genes que están presentes en todos los genomas analizados. Para evitar descartar familias debido a artefactos de secuenciación, algunos autores consideran el núcleo blando (>95% de ocurrencia). El genoma de Shell consta de genes compartidos por la mayoría de los genomas (entre el 10 y el 95%). Las familias de genes presentes en un solo genoma o en <10% de ocurrencia se describen como genoma dispensable o de nube.

Centro

Es la parte del pangenoma que comparte cada genoma del conjunto probado. Algunos autores han dividido el pangenoma central en núcleo duro, aquellas familias de genes homólogos que tienen al menos una copia de la familia compartida por cada genoma (el 100% de los genomas) y el núcleo blando o núcleo extendido, [15] aquellas familias distribuidas arriba un cierto umbral (90%). En un estudio que involucra los pangenomas de Bacillus cereus y Staphylococcus aureus , algunos de ellos aislados de la estación espacial internacional, los umbrales utilizados para segmentar los pangenomas fueron los siguientes: "Nube", "Cáscara" y "Núcleo" correspondientes al gen familias con presencia en <10%, 10 a 95% y >95% de los genomas, respectivamente. [dieciséis]

El tamaño del genoma central y la proporción con el pangenoma depende de varios factores, pero depende especialmente de la similitud filogenética de los genomas considerados. Por ejemplo, el núcleo de dos genomas idénticos sería también el pangenoma completo. El núcleo de un género siempre será más pequeño que el núcleo del genoma de una especie. Los genes que pertenecen al genoma central a menudo están relacionados con funciones de mantenimiento y metabolismo primario del linaje; sin embargo, el gen central también puede contener algunos genes que diferencian la especie de otras especies del género, es decir, que pueden estar relacionados con la patogenicidad con el nicho. adaptación. [17]

Caparazón

Es la parte del pangenoma compartida por la mayoría de los genomas de un pangenoma. [18] No existe un umbral universalmente aceptado para definir el genoma de la concha; algunos autores consideran una familia de genes como parte del pangenoma de la concha si es compartida por más del 50% de los genomas del pangenoma. [19] Una familia puede ser parte del caparazón por varias dinámicas evolutivas, por ejemplo por pérdida de genes en un linaje donde anteriormente formaba parte del genoma central, tal es el caso de las enzimas en el operón triptófano en Actinomyces , [20] o por ganancia y fijación de genes de una familia de genes que anteriormente formaba parte del genoma prescindible, como es el caso del gen trpF en varias especies de Corynebacterium . [21]

Nube

El genoma de la nube consta de aquellas familias de genes compartidas por un subconjunto mínimo de genomas en el pangenoma, [22] incluye genes únicos o genes presentes en solo uno de los genomas. También se le conoce como genoma periférico o genoma accesorio. Las familias de genes de esta categoría suelen estar relacionadas con la adaptación ecológica. [ cita necesaria ]

Clasificación

a) Los pangenomas cerrados se caracterizan por genomas centrales grandes y genomas accesorios pequeños. b) Los pangenomas abiertos tienden a tener genomas centrales pequeños y genomas accesorios grandes. c) El tamaño de los pangenomas abiertos tiende a aumentar con cada genoma agregado, mientras que el tamaño de los pangenomas cerrados tiende a ser asintótico a pesar de agregar más genomas. Debido a esta característica, se puede predecir el tamaño completo del pangenoma para pangenomas cerrados.

El pangenoma se puede clasificar de forma algo arbitraria como abierto o cerrado según el valor alfa de la ley de Heap: [23] [15] 

si entonces el pangenoma se considera abierto.si entonces el pangenoma se considera cerrado.

Por lo general, el software pangenome puede calcular los parámetros de la ley de Heap que mejor describen el comportamiento de los datos.

pangenoma abierto

Un pangenoma abierto ocurre cuando en un linaje taxonómico sigue aumentando el número de nuevas familias de genes y este incremento no parece ser asintótico independientemente de cuántos genomas nuevos se agreguen al pangenoma. Escherichia coli es un ejemplo de especie con un pangenoma abierto. Cualquier tamaño del genoma de E. coli está en el rango de 4000 a 5000 genes y el tamaño del pangenoma estimado para esta especie con aproximadamente 2000 genomas está compuesto por 89.000 familias de genes diferentes. [24] El pangenoma de las bacterias de dominio también se considera abierto.

Pangenoma cerrado

Un pangenoma cerrado ocurre en un linaje cuando solo se agregan unas pocas familias de genes cuando se incorporan nuevos genomas al análisis del pangenoma, y ​​la cantidad total de familias de genes en el pangenoma parece ser asintótica con respecto a un número. Se cree que el parasitismo y las especies especialistas en algún nicho ecológico tienden a tener pangenomas cerrados. Staphylococcus lugdunensis es un ejemplo de bacteria comensal con pangenoma cerrado. [25]

Historia

pangenoma

El concepto de pangenoma original fue desarrollado por Tettelin et al. [2] cuando analizaron los genomas de ocho aislados de Streptococcus agalactiae , donde describieron un genoma central compartido por todos los aislados, que representa aproximadamente el 80% de cualquier genoma individual, más un genoma prescindible que consta de genes parcialmente compartidos y específicos de la cepa. La extrapolación sugirió que el reservorio de genes en el pangenoma de S. agalactiae es enorme y que se seguirían identificando nuevos genes únicos incluso después de secuenciar cientos de genomas. [2] El pangenoma comprende la totalidad de los genes descubiertos en los genomas secuenciados de una especie microbiana determinada y puede cambiar cuando se secuencian e incorporan nuevos genomas al análisis. [ cita necesaria ]

El supergenoma se define como todos los genes accesibles para una determinada especie, el pangenoma si estuviera disponible la secuenciación de todos los genomas de una especie. Metapangenoma es el análisis de pangenoma aplicado a muestras metagenómicas, donde se evalúa la unión de genes de varias especies para un hábitat determinado.

El pangenoma de un linaje genómico representa la variabilidad del contenido genético dentro del linaje. El pangenoma evoluciona debido a: duplicación de genes, dinámica de ganancia y pérdida de genes e interacción del genoma con elementos móviles que están moldeados por selección y deriva. [26] Algunos estudios señalan que los pangenomas de procariotas son el resultado de una evolución adaptativa, no neutral , que confiere a las especies la capacidad de migrar a nuevos nichos. [27]

supergenoma

Se puede considerar que el supergenoma tiene el tamaño real del pangenoma si se secuenciaran todos los genomas de una especie. [28] Se define como todos los genes accesibles para ser adquiridos por una determinada especie. No se puede calcular directamente, pero su tamaño se puede estimar mediante el tamaño del pangenoma calculado a partir de los datos del genoma disponibles. Estimar el tamaño del genoma de la nube puede resultar preocupante debido a su dependencia de la aparición de genes y genomas raros. En 2011, se propuso la fluidez genómica como medida para categorizar la similitud a nivel genético entre grupos de aislados secuenciados. [29] En algunos linajes los supergenomas sí parecían infinitos , [30] como es el caso del dominio Bacteria. [31]

Metapangenoma

El 'metapangenoma' se ha definido como el resultado del análisis de pangenomas junto con el entorno donde la abundancia y prevalencia de grupos de genes y genomas se recuperan a través de metagenomas de escopeta. [32] La combinación de metagenomas con pangenomas, también conocida como "metapangenómica", revela los resultados a nivel de población del filtrado específico del hábitat del acervo genético pangenómico. [33]

Otros autores consideran que la Metapangenómica amplía el concepto de pangenoma al incorporar secuencias de genes obtenidas de microorganismos no cultivados mediante un enfoque metagenómico . Un metapangenoma comprende tanto secuencias de genomas ensamblados en metagenomas ( MAG ) como de genomas obtenidos de microorganismos cultivados. [34] La metapangenómica se ha aplicado para evaluar la diversidad de una comunidad, la adaptación del nicho microbiano, la evolución microbiana, las actividades funcionales y las redes de interacción de la comunidad. [35] La plataforma Anvi'o desarrolló un flujo de trabajo que integra el análisis y la visualización de metapangenomas generando pangenomas y estudiándolos junto con los metagenomas. [32]

Ejemplos

pangenoma procariota

El pangenoma de S. pneumoniae . (a) Número de genes nuevos en función del número de genomas secuenciados. El número previsto de genes nuevos cae bruscamente a cero cuando el número de genomas supera los 50. (b) Número de genes centrales en función del número de genomas secuenciados. El número de genes centrales converge a 1647 para el número de genomas n→∞. De Donati et al. [36]

En 2018, el 87% de las secuencias del genoma completo disponibles eran bacterias, lo que alimentó el interés de los investigadores en calcular pangenomas procariotas en diferentes niveles taxonómicos. [22] En 2015, el pangenoma de 44 cepas de la bacteria Streptococcus pneumoniae muestra pocos genes nuevos descubiertos con cada nuevo genoma secuenciado (ver figura). De hecho, el número previsto de genes nuevos se redujo a cero cuando el número de genomas supera los 50 (tenga en cuenta, sin embargo, que este no es un patrón que se encuentre en todas las especies). Esto significaría que S. pneumoniae tiene un "pangenoma cerrado". [37] La ​​principal fuente de nuevos genes en S. pneumoniae fue Streptococcus mitis, desde donde se transfirieron genes horizontalmente . El tamaño del pangenoma de S. pneumoniae aumentó logarítmicamente con el número de cepas y linealmente con el número de sitios polimórficos de los genomas muestreados, lo que sugiere que los genes adquiridos se acumulan proporcionalmente a la edad de los clones. [36] Otro ejemplo de pangenoma procariota es Proclorococo , el conjunto central del genoma es mucho más pequeño que el pangenoma, que es utilizado por diferentes ecotipos de Proclorococo . [38] Se ha observado pangenoma abierto en aislados ambientales como Alcaligenes sp. [39] y Serratia sp., [40] que muestran un estilo de vida simpátrico. Sin embargo, el pangenoma abierto no es exclusivo de los microorganismos de vida libre; un estudio de 2015 sobre la bacteria Prevotella aislada de humanos comparó los repertorios de genes de sus especies derivados de diferentes partes del cuerpo humano. También informó sobre un pangenoma abierto que muestra una gran diversidad de acervo genético. [41]

Archaea también tiene algunos estudios de pangenomas. El pangenoma de halobacterias muestra las siguientes familias de genes en los subconjuntos de pangenomas: núcleo (300), componentes variables (Softcore: 998, Cloud:36531, Shell:11784). [42]

pangenoma eucariota

Organismos eucariotas como hongos , animales y plantas también han mostrado evidencia de pangenomas. En cuatro especies de hongos cuyo pangenoma se ha estudiado, se encontraron entre el 80 y el 90% de los modelos genéticos como genes centrales. Los genes accesorios restantes participaron principalmente en la patogénesis y la resistencia a los antimicrobianos. [43]

En animales se está estudiando el pangenoma humano. En 2010, un estudio estimó que un pangenoma humano completo contendría entre 19 y 40 megabases de secuencia novedosa que no está presente en el genoma humano de referencia existente . [44] El consorcio Human Pangenome tiene como objetivo reconocer la diversidad del genoma humano. En 2023, se publicó un borrador de referencia del pangenoma humano. [45] Se basa en 47 genomas de personas de variada etnia. [45] Hay planes en marcha para una referencia mejorada que capture aún más biodiversidad a partir de una muestra aún más amplia. [45]

Entre las plantas, hay ejemplos de estudios de pangenomas en especies modelo, tanto diploides [9] como poliploides, [10] y una lista cada vez mayor de cultivos. [46] [47] Los pangenomas se han mostrado prometedores como herramienta en el fitomejoramiento al tener en cuenta variantes estructurales y SNP en genomas que no son de referencia, lo que ayuda a resolver el problema de la heredabilidad faltante que persiste en los estudios de asociación de todo el genoma . [48] ​​Un concepto emergente basado en plantas es el de pan-NLRome, que es el repertorio de proteínas repetidas ricas en leucina (NLR) de unión a nucleótidos, receptores inmunes intracelulares que reconocen proteínas patógenas y confieren resistencia a las enfermedades. [49]

pangenoma del virus

El virus no necesariamente tiene genes ampliamente compartidos por clados, como es el caso del 16S en las bacterias y, por lo tanto, el genoma central del dominio del virus completo está vacío. Sin embargo, varios estudios han calculado el pangenoma de algunos linajes virales. El genoma central de seis especies de pandoravirus comprende 352 familias de genes (solo el 4,7% del pangenoma), lo que da como resultado un pangenoma abierto. [50]

Estructuras de datos

El número de genomas secuenciados crece continuamente "la simple ampliación de los canales bioinformáticos establecidos no será suficiente para aprovechar todo el potencial de conjuntos de datos genómicos tan ricos". [51] Los gráficos de pangenomas son estructuras de datos emergentes diseñadas para representar pangenomas y mapear eficientemente sus lecturas. Han sido revisados ​​por Eizenga et al. [52]

Herramientas de software

Análisis pangenoma de genomas de Streptococcus agalactiae . [2] Ejemplo de filogenias realizadas con software BPGA. Este software nos permite generar filogenias basadas en la agrupación del genoma central o pangenoma. Las reconstrucciones centrales y panfilogenéticas no necesariamente coinciden.

A medida que aumentó el interés en los pangenomas, se han desarrollado varias herramientas de software para ayudar a analizar este tipo de datos. Para iniciar un análisis pangenómico, el primer paso es la homogeneización de la anotación del genoma. [23] Se debe utilizar el mismo software para anotar todos los genomas utilizados, como GeneMark [53] o RAST. [54] En 2015, un grupo revisó los diferentes tipos de análisis y herramientas que un investigador puede tener disponibles. [55] Hay siete tipos de software desarrollados para analizar pangenomas: aquellos dedicados a agrupar genes homólogos; identificar SNP ; trazar perfiles pangenómicos; construir relaciones filogenéticas de genes/familias de cepas/aislados ortólogos; búsqueda basada en funciones; anotación y/o curación; y visualización. [55]

Las dos herramientas de software más citadas para el análisis pangenómico a finales de 2014 [55] fueron Panseq [56] y el proceso de análisis pangenómico (PGAP). [57] Otras opciones incluyen BPGA: un canal de análisis pangenómico para genomas procarióticos, [58] GET_HOMOLOGUES, [59] Roary. [60] y PanDelos. [61] En 2015 se publicó una revisión centrada en pangenomas procariotas [62] y otra sobre pangenomas de plantas. [63] Entre los primeros paquetes de software diseñados para pangenomas de plantas se encontraba PanTools. [64] y GET_HOMOLOGUES-EST. [11] [59] En 2018 se lanzó panX, una herramienta web interactiva que permite inspeccionar la historia evolutiva de las familias de genes. [65] panX puede mostrar una alineación de genomas, un árbol filogenético, mapeo de mutaciones e inferencias sobre ganancias y pérdidas de la familia en la filogenia del genoma central. En 2019, OrthoVenn 2.0 [66] permitió la visualización comparativa de familias de genes homólogos en diagramas de Venn de hasta 12 genomas. En 2023, se desarrolló BRIDGEcereal para estudiar y graficar haplotipos basados ​​en indel del pangenoma a través de una identificación de modelo genético. [67]

Gráfico de pangenomas de 3 117 genomas de Acinetobacter baumannii. Los bordes corresponden a colocalización genómica y los nodos corresponden a genes. El grosor de los bordes es proporcional al número de genomas que comparten ese vínculo. Los bordes entre los nodos persistentes (similares a los genes centrales), la capa y la nube están coloreados en naranja, verde y azul, respectivamente.
Gráfico de pangenomas de 3 117 genomas de Acinetobacter baumannii generados con el software PPanGGOLiN. Los bordes corresponden a colocalización genómica y los nodos corresponden a genes. El grosor de los bordes es proporcional al número de genomas que comparten ese vínculo. Los bordes entre los nodos persistentes (similares a los genes centrales), la capa y la nube están coloreados en naranja, verde y azul, respectivamente.

En 2020, Anvi'o [1] estaba disponible como una plataforma multiómica que contiene análisis pangenómicos y metapangenómicos, así como flujos de trabajo de visualización. En Anvi'o, los genomas se muestran en círculos concéntricos y cada radio representa una familia de genes, lo que permite comparar más de 100 genomas en su visualización interactiva. En 2020, se publicó una comparación computacional de herramientas para extraer contenidos pangenómicos basados ​​en genes (como GET_HOMOLOGUES, PanDelos, Roary y otras). [68] Las herramientas se compararon desde una perspectiva metodológica, analizando las causas que llevan a una determinada metodología a superar a otras herramientas. El análisis se realizó teniendo en cuenta diferentes poblaciones bacterianas, que se generan sintéticamente al cambiar los parámetros evolutivos. Los resultados muestran una diferenciación del rendimiento de cada herramienta que depende de la composición de los genomas de entrada. Nuevamente en 2020, varias herramientas introdujeron una representación gráfica de los pangenomas que muestra la contigüidad de los genes (PPanGGOLiN, [46] Panaroo [65] ).

Ejemplo de posibles salidas del software BPGA. Análisis pangenoma de genomas de Streptococcus agalactiae . A la izquierda, se muestra la distribución de los términos de Go por genoma central/prescindible/único. En este ejemplo, la categoría replicación, recombinación y reparación se enriquece en familias de genes únicas. A la derecha se muestra un gráfico pan/núcleo típico, cuando se han agregado más genomas, el tamaño del núcleo disminuye y, por el contrario, el tamaño del pangenoma aumenta. [2]

Ver también

Referencias

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