PROSER2 , también conocida como rica en prolina y serina 2, es una proteína que en humanos está codificada por el gen PROSER2 . PROSER2, o c10orf47 ( marco de lectura abierto 47 del cromosoma 10 ), se encuentra en la banda 14 del brazo corto del cromosoma 10 (10p14) y contiene un dominio SARG altamente conservado. [5] [6] Es un gen de rápida evolución con dos parálogos , c1orf116 y específicamente la isoforma 1 de la proteína genética regulada por andrógenos. [5] [7] [8] La proteína PROSER2 tiene una función actualmente no caracterizada, sin embargo, en humanos, puede desempeñar un papel en la regulación del ciclo celular , el funcionamiento reproductivo y es un biomarcador potencial de cáncer . [9] [10] [11] [12] [13] [14]
Este gen tiene 48.880 bases de longitud y 3.360 pares de bases de longitud después de la transcripción a ARNm . [15] [16] PROSER2 tiene 5 variantes de empalme, 3 de las cuales están empalmadas alternativamente y 2 de las cuales son formas no empalmadas. [17] Contiene un codón de parada en marco aguas arriba y un promotor de 2000 pb . [15] [18]
PROSER2 está ubicado en el décimo cromosoma (10p14). Está orientado en la cadena positiva del ADN y tiene 5 exones . [16] [19]
El espacio ortólogo para PROSER2 es bastante grande, ya que se informa que 143 organismos tienen ortólogos con el PROSER2 humano . [16] El ortólogo más distante del PROSER2 humano es el tiburón elefante , Callorhinchus milii. Los parientes más lejanos de los humanos con PROSER2 son los peces y los tiburones (peces cartilaginosos). Por esta misma razón se puede inferir que PROSER2 se originó en los vertebrados . [7]
El gen PROSER2 humano tiene dos parálogos : c1orf116 y específicamente la isoforma 1 de la proteína del gen regulado por andrógenos .
Múltiples alineamientos de secuencia demostraron que el extremo 3' de la proteína 2 rica en prolina-serina está altamente conservado tanto en homólogos distantes como cercanos. Estos aminoácidos ampliamente conservados que se encuentran en todos los primates, mamíferos, reptiles, aves, anfibios, peces y tiburones para los cuales hay secuencias disponibles incluyen: R421, G406, V409, A424, L425, L428, G429 y L430. Puede observarse que estos aminoácidos altamente conservados comprenden gran parte del extremo 3' del dominio de la proteína genética específicamente regulada por andrógenos (SARG). El extremo 5' de la proteína 2 rica en prolina-serina está altamente conservado en parientes cercanos de humanos, incluidos todos los primates, mamíferos, reptiles y aves para los cuales hay secuencias disponibles. PROSER2 tiene un equilibrio uniforme de residuos básicos y ácidos que se conservan en todos los homólogos. [27] [28]
PROSER2 es un gen de rápida evolución , similar a la subunidad alfa del fibrinógeno ( FGA ). Se alinea casi perfectamente con la historia evolutiva del fibrinógeno y está mucho más alejado de la línea de tiempo evolutiva del citocromo C ( CYCS ), que está evolucionando más lentamente que PROSER2 o FGA . La duplicación genética de PROSER2 se produjo aproximadamente en peces que divergieron de los humanos hace 436,8 millones de años. [8]
En Homo sapiens , PROSER2 codifica la proteína 2 rica en prolina y serina, que tiene 435 aminoácidos de longitud y un peso molecular de 45.802 Da. [5] Esta proteína tiene un punto isoeléctrico basal bastante neutro de 6,81. [29] La proteína 2 rica en prolina y serina contiene un dominio SARG (específicamente proteína genética regulada por andrógenos) conservado que abarca 388 aminoácidos dentro de PROSER2. El dominio SARG pertenece a la familia de genes pfam15385. Su verdadera función aún no se ha dilucidado, pero se sospecha que es un receptor de andrógenos porque está regulado positivamente en presencia de andrógenos , pero no de glucocorticoides . [6] El dominio SARG se expresa altamente en la próstata , donde también se ha informado de PROSER2. [9]
PROSER2 contiene 35 sitios de fosforilación de serina predichos, así como 2 sitios de fosforilación de treonina predichos en residuos conservados. [21] También se prevé que contenga 2 motivos de interacción SUMO, 2 sitios de S-palmitoilación, así como 2 sitios de O-glicosilación de GalNac, todos ubicados en o cerca de aminoácidos altamente conservados. [22] [23] [24] Estas modificaciones pueden cambiar el plegamiento y la función de la proteína que se predice que estará localizada en el núcleo . [32]
La estructura de PROSER2 actualmente no está caracterizada. Sin embargo, es probable que contenga 4 hélices alfa y 5 dominios de láminas beta que se conservan en todos los homólogos de mamíferos . [33] En función de sus características estructurales y modificaciones postraduccionales, se predice que será una proteína soluble secretada desde el núcleo a través de una vía de secreción no clásica. [32] [34] [35]
Actualmente se desconoce la función de la proteína 2 rica en prolina y serina. Sin embargo, figura en varias patentes estadounidenses como posible biomarcador de cáncer. [9] [10] [11] [12] [13] [14]
Experimentaciones anteriores han encontrado que PROSER2 interactúa con varias otras proteínas, incluidas: STK24 , ESR2 , POT1 , ACTB y EPS8 . [19] [36] Estas proteínas que interactúan están involucradas en el control de la apoptosis , la diferenciación de las células reproductivas, el mantenimiento de los telómeros , la integridad celular y la progresión del ciclo celular , respectivamente. Estas interacciones identifican a PROSER2 como un gen muy implicado en la regulación de la diferenciación celular y la apoptosis. [19]
PROSER2 es extremadamente específico de tejido en su expresión, que a menudo es baja. En humanos, PROSER2 se expresa más altamente en la médula ósea , el cerebro fetal, el riñón fetal, el hígado , el hígado fetal, el pulmón , el pulmón fetal, los ganglios linfáticos , la próstata , el estómago , el timo y la tráquea (ID de perfil GEO: 69555271). También se ha descubierto que se expresa altamente en el colon , los testículos , la glándula parótida y el útero (ID de perfil GEO: 10034772). La alta expresión en el tejido testicular y prostático es la esperada dada la existencia del dominio SARG en el gen y su asociación con los andrógenos. PROSER2 se expresa menos en el corazón , la médula espinal y varias áreas del cerebro adulto (ID de perfil GEO: 69555271). PROSER2 tiene una mayor expresión en pacientes con ETP-ALL (leucemia linfoblástica aguda precursora de células T tempranas) en comparación con los controles (ID de perfil GEO: 92018456) y se expresa altamente en tumores primarios de próstata en comparación con muestras benignas y malignas (ID de perfil GEO: 14264706). PROSER2 está subexpresado en hombres con AIS ( síndrome de insensibilidad a los andrógenos ), lo que sigue la evidencia descrita anteriormente con respecto al dominio SARG. Se ha descubierto que el tratamiento con dihidrotestosterona hace que los fibroblastos genitales aumenten la expresión de PROSER2 , lo que respalda aún más que es un gen que responde a los andrógenos (ID de perfil GEO: 20808032). [37]
PROSER2 interactúa más fuertemente con los siguientes factores de transcripción : factor de proteína de unión TATA de vertebrados , dedo de zinc con dominio ZF5 POZ, reguladores transcripcionales de la familia de genes CTCF y BORIS, activador/regulador del ciclo celular E2F- myc , proteína con dedos de zinc MYT1 C2HC, SOX/SRY– sexo /factores de caja HMG determinantes y relacionados de los testículos, factores de unión a CCAAT , complejos HOX-PBX y factores de transcripción de dedos de zinc C2HC 13. [38] El gen SRY es el factor principal para determinar la formación testicular durante el desarrollo, por lo que es lógico que PROSER2 ' La asociación de S con los andrógenos estaría controlada por factores de transcripción en la familia de factores de caja HMG relacionados y determinantes del sexo/testículo SOX/ SRY . [38] El activador/regulador del ciclo celular E2F-myc también es importante porque Myc ha sido implicado en las vías del cáncer, por lo que esta relación con su factor de transcripción proporciona evidencia complementaria del papel de PROSER2 como un biomarcador potencial de cáncer. [9] [10] [11] [12] [13] [14]
Aunque la función de PROSER2 en humanos no se ha dilucidado, su dominio SARG, las proteínas/factores de transcripción que interactúan y los patrones de expresión indican que PROSER2 participa en el control del ciclo celular y la apoptosis, y responde a los andrógenos por naturaleza. PROSER2 puede ser un biomarcador de cánceres de células epiteliales , mama , próstata , ovario , pulmón , cerebro y sangre, como se demuestra en varias patentes estadounidenses. [9] [10] [11] [12] [13] [14]
El PROSER2 humano contiene los siguientes polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) no conservativos dentro de sus exones que se conservan entre todos los homólogos cercanos : D9N, C21G, G30S, R35Q, R40H, I69T, S71F, L46F, D83N, D109N, K200M, A412V, F345S, T408A y L425P. [39]