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Receptor activado por proliferador de peroxisomas

Vías PPAR -alfa y -gamma.

En el campo de la biología molecular , los receptores activados por proliferadores de peroxisomas ( PPAR ) son un grupo de proteínas receptoras nucleares que funcionan como factores de transcripción que regulan la expresión de genes . [1] Los PPAR desempeñan funciones esenciales en la regulación de la diferenciación celular , el desarrollo y el metabolismo ( carbohidratos , lípidos , proteínas ), [2] y la tumorigénesis [3] de organismos superiores. [4] [5]

Nomenclatura y distribución de tejidos.

Se han identificado tres tipos de PPAR: alfa, gamma y delta (beta): [4]

Historia

Estos agentes, farmacológicamente relacionados con los fibratos , fueron descubiertos a principios de los años 1980.

Los PPAR se identificaron originalmente en ranas Xenopus como receptores que inducen la proliferación de peroxisomas en las células en 1992. [7] El primer PPAR (PPARα) se descubrió en 1990 durante la búsqueda de una diana molecular de un grupo de agentes entonces denominados peroxisomas. proliferadores , ya que aumentaron el número de peroxisomales en el tejido hepático de roedores, además de mejorar la sensibilidad a la insulina . [8]

Cuando resultó que los PPAR desempeñaban un papel mucho más versátil en biología, los agentes se denominaron a su vez ligandos de PPAR . Los ligandos de PPAR más conocidos son las tiazolidinedionas .

Después de que PPARδ (delta) fuera identificado en humanos en 1992, [9] resultó estar estrechamente relacionado con PPARβ (beta), descrito previamente durante el mismo año en un anfibio, Xenopus . El término "PPARδ" se utiliza generalmente en los EE.UU., mientras que el uso de "PPARβ" se ha mantenido en Europa, donde este receptor se descubrió inicialmente en Xenopus .

Los PPAR recibieron ese nombre porque se descubrió que inducían la proliferación de peroxisomas en roedores, pero no se cree que esta inducción de la proliferación de peroxisomas ocurra en humanos. [10] [11]

función fisiológica

Todos los PPAR se heterodimerizan con el receptor de retinoide X (RXR) y se unen a regiones específicas del ADN de genes diana. Estas secuencias de ADN se denominan PPRE ( elementos de respuesta a la hormona proliferadora de peroxisomas ). La secuencia consenso del ADN es AGGTCANAGGTCA, siendo N cualquier nucleótido . En general, esta secuencia se produce en la región promotora de un gen y, cuando el PPAR se une a su ligando, la transcripción de los genes diana aumenta o disminuye, según el gen. El RXR también forma un heterodímero con varios otros receptores (p. ej., vitamina D y hormona tiroidea ).

La función de los PPAR se modifica por la forma precisa de su dominio de unión al ligando (ver más abajo) inducida por la unión del ligando y por una serie de proteínas coactivadoras y correpresoras , cuya presencia puede estimular o inhibir la función del receptor, respectivamente. [12]

Los ligandos endógenos de los PPAR incluyen ácidos grasos libres , eicosanoides y vitamina B3 . PPARγ es activado por PGJ 2 (una prostaglandina ) y ciertos miembros de la familia 5-HETE de metabolitos del ácido araquidónico , incluidos 5-oxo-15(S)-HETE y 5-oxo-ETE. [13] Por el contrario, PPARα es activado por el leucotrieno B 4 . Ciertos miembros de la familia de metabolitos del ácido araquidónico del ácido 15-hidroxieicosatetraenoico , incluidos 15(S)-HETE, 15(R)-HETE y 15-HpETE, activan en diversos grados PPAR alfa, beta/delta y gamma. Además, se informó que PPARγ estaba involucrado en la patogénesis y el crecimiento del cáncer. [14] [15] La activación de PPARγ por el agonista RS5444 puede inhibir el crecimiento del cáncer de tiroides anaplásico. [16] Véase [17] para una revisión y crítica de las funciones de PPAR gamma en el cáncer.

Genética

Las tres formas principales de PPAR se transcriben a partir de diferentes genes :

Se han descrito trastornos hereditarios de estos 3 PPAR, que generalmente conducen a una pérdida de función y lipodistrofia concomitante , resistencia a la insulina y/o acantosis nigricans . [18] De PPARγ , se ha descrito y estudiado una mutación de ganancia de función : Pro 12 Ala , que disminuye el riesgo de resistencia a la insulina . Es bastante prevalente, con una frecuencia alélica de 0,03 a 0,12 en algunas poblaciones. [19] Por el contrario, pro 115 gln se asocia con la obesidad . Ciertos otros polimorfismos en PPAR muestran una alta incidencia en poblaciones con índices de masa corporal elevados .

Estructura

Al igual que otros receptores nucleares, los PPAR tienen una estructura modular y contienen los siguientes dominios funcionales :

El DBD contiene dos motivos de dedos de zinc , que se unen a secuencias específicas de ADN conocidas como elementos de respuesta hormonal cuando se activa el receptor.

El LBD tiene una extensa estructura secundaria que consta de 13 hélices alfa y una lámina beta . [20] Tanto los ligandos naturales como los sintéticos pueden unirse al LBD, ya sea activando o reprimiendo la actividad del receptor.

Farmacología y moduladores de PPAR.

PPARα y PPARγ son los objetivos moleculares de varios fármacos comercializados .

Por ejemplo, los fibratos hipolipidémicos activan PPARα. [ cita necesaria ]

Las tiazolidinedionas antidiabéticas activan PPARγ. [ cita necesaria ]

El ácido perfluorooctanoico, una sustancia química sintética , activa el PPARα, mientras que el ácido perfluorononanoico activa tanto el PPARα como el PPARγ. [ cita necesaria ]

La berberina inactiva PPARγ. [ cita necesaria ]

Otros compuestos naturales de diferentes clases químicas activan o inactivan PPARγ. [21] [22] [23]

Ver también

Referencias

  1. ^ Michalik L, Auwerx J, Berger JP, Chatterjee VK, Glass CK, González FJ, Grimaldi PA, Kadowaki T, Lazar MA, O'Rahilly S, Palmer CN, Plutzky J, Reddy JK, Spiegelman BM, Staels B, Wahli W (2006). "Unión Internacional de Farmacología. LXI. Receptores activados por proliferadores de peroxisomas". Farmacéutico. Rdo . 58 (4): 726–41. doi :10.1124/pr.58.4.5. PMID  17132851. S2CID  2240461.
  2. ^ Dunning, Kylie R.; Anastasi, María R.; Zhang, Voueleng J.; Russell, Darryl L.; Rober, Rebecca L. (5 de febrero de 2014). "Regulación de la oxidación de ácidos grasos en complejos cúmulos-ovocitos de ratón durante la maduración y modulación por agonistas de PPAR". MÁS UNO . 9 (2): e87327. Código Bib : 2014PLoSO...987327D. doi : 10.1371/journal.pone.0087327 . ISSN  1932-6203. PMC 3914821 . PMID  24505284. 
  3. ^ Belfiore A, Genua M, Malaguarnera R (2009). "Agonistas de PPAR-gamma y sus efectos sobre la señalización del receptor de IGF-I: implicaciones para el cáncer". Res. PPAR . 2009 : 830501. doi : 10.1155/2009/830501 . PMC 2709717 . PMID  19609453. 
  4. ^ ab Berger J, Moller DE (2002). "Los mecanismos de acción de los PPAR". Año. Rev. Med . 53 : 409–35. doi :10.1146/annurev.med.53.082901.104018. PMID  11818483.
  5. ^ Feige JN, Gelman L, Michalik L, Desvergne B, Wahli W (2006). "De la acción molecular a los resultados fisiológicos: los receptores activados por proliferadores de peroxisomas son receptores nucleares en la encrucijada de funciones celulares clave". Prog. Res lípidos . 45 (2): 120–59. doi :10.1016/j.plipres.2005.12.002. PMID  16476485.
  6. ^ Tyagi S, Gupta P, Saini AS, Kaushal C, Sharma S (octubre de 2011). "El receptor activado por proliferador de peroxisomas: una familia de receptores nucleares que desempeñan su papel en diversas enfermedades". J Adv Pharm Technol Res . 2 (4): 236–40. doi : 10.4103/2231-4040.90879 . PMC 3255347 . PMID  22247890. 
  7. ^ Dreyer C, Krey G, Keller H, Givel F, Helftenbein G, Wahli W (1992). "Control de la vía de betaoxidación peroxisomal mediante una nueva familia de receptores de hormonas nucleares". Celúla . 68 (5): 879–87. doi :10.1016/0092-8674(92)90031-7. PMID  1312391. S2CID  3148132.
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  9. ^ Schmidt A, Endo N, Rutledge SJ, Vogel R, Shinar D, Rodan GA (1992). "Identificación de un nuevo miembro de la superfamilia de receptores de hormonas esteroides que se activa mediante un proliferador de peroxisomas y ácidos grasos". Mol. Endocrinol . 6 (10): 1634–41. doi : 10.1210/mend.6.10.1333051 . PMID  1333051. S2CID  23506853.
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enlaces externos