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P110δ

La subunidad catalítica isoforma delta de la fosfatidilinositol-4,5-bisfosfato 3-quinasa, también conocida como isoforma delta de la fosfoinosítido 3-quinasa (PI3K) o p110δ , es una enzima que en los humanos está codificada por el gen PIK3CD . [5] [6] [7]

La p110δ regula la función inmunitaria. A diferencia de las otras PI3K de clase IA, p110α y p110β , la p110δ se expresa principalmente en los leucocitos (glóbulos blancos). La inactivación genética y farmacológica de la p110δ ha revelado que esta enzima es importante para la función de las células T , las células B , los mastocitos y los neutrófilos . Por lo tanto, la p110δ es un objetivo prometedor para los fármacos que tienen como objetivo prevenir o tratar la inflamación, la autoinmunidad y el rechazo de trasplantes. [8]

Las fosfoinosítido 3-quinasas (PI3K) fosforilan la posición OH 3-prime del anillo de inositol de los lípidos de inositol. Las PI3K de clase I muestran una amplia especificidad de sustrato lipídico de fosfoinosítido e incluyen p110α, p110β y p110γ . p110α y p110β interactúan con las proteínas adaptadoras p85 que contienen el dominio SH2 / SH3 y con Ras unido a GTP . [7]

Bioquímica

Al igual que las otras PI3K de clase IA, p110δ es una subunidad catalítica, cuya actividad y localización subcelular están controladas por una subunidad reguladora asociada p85α , p55α, p50α o p85β . No se cree que la subunidad reguladora p55γ se exprese en niveles significativos en las células inmunes. No hay evidencia de asociación selectiva entre p110α, p110β o p110δ para ninguna subunidad reguladora en particular. Las subunidades reguladoras de clase IA (denominadas colectivamente aquí como p85) se unen a proteínas que han sido fosforiladas en tirosinas . Las tirosina quinasas a menudo operan cerca de la membrana plasmática y, por lo tanto, controlan el reclutamiento de p110δ a la membrana plasmática donde se encuentra su sustrato PtdIns(4,5)P2. La conversión de PtdIns(4,5)P2 a PtdIns(3,4,5)P3 desencadena cascadas de transducción de señales controladas por PKB (también conocida como Akt ), quinasas de la familia Tec y otras proteínas que contienen dominios PH. En las células inmunes, los receptores de antígenos , los receptores de citoquinas y los receptores coestimuladores y accesorios estimulan la actividad de la tirosina quinasa y, por lo tanto, todos tienen el potencial de iniciar la señalización de PI3K. [9] [10]

Funciones

Por razones que no se comprenden bien, p110δ parece activarse con preferencia a p110α y p110β en varias células inmunitarias. A continuación se presenta un breve resumen de la función de p110δ en subconjuntos de leucocitos seleccionados.

Células T

En las células T , se cree que el receptor de antígeno (TCR) y los receptores coestimuladores ( CD28 e ICOS ) son los principales receptores responsables del reclutamiento y la activación de p110δ. La inactivación genética de p110δ en ratones hace que las células T respondan menos al antígeno, como lo determina su capacidad reducida para proliferar y secretar interleucina 2. La eliminación específica de p110δ en las células T ha revelado su papel en las respuestas de anticuerpos. [11] Esto puede ser en parte el resultado del ensamblaje incompleto de otras proteínas de señalización en la sinapsis inmune . El TCR no puede estimular la fosforilación de Akt en ausencia de actividad de p110δ. [12]

Células B

p110δ es un regulador de la proliferación y la función de las células B. Los ratones deficientes en p110δ tienen respuestas deficientes de anticuerpos . También carecen de dos subconjuntos de células B: células B1 (que se encuentran en cavidades corporales como el peritoneo ) y células B de la zona marginal, que se encuentran en la periferia de los folículos del bazo). [12] [13]

Mastocitos

La p110δ controla la liberación de los gránulos responsables de las reacciones alérgicas por parte de los mastocitos . Por lo tanto, la inhibición de la p110δ reduce las respuestas alérgicas. [14]

Neutrófilos

Junto con p110γ, p110δ controla la liberación de especies reactivas de oxígeno en los neutrófilos . [15]

Células dendríticas

p110δ controla las respuestas inmunes innatas mediadas por el receptor tipo Toll 4 inducidas por lipopolisacáridos en células dendríticas y los ratones que portan un p110δ inactivo son susceptibles al choque de endotoxinas mediado por lipopolisacáridos. [16]

Síndrome de PI3K delta activado

Las mutaciones hereditarias en el gen PIK3CD que aumentan la actividad catalítica de p110δ causan un síndrome de inmunodeficiencia primaria llamado APDS o PASLI . [17] [18]

Farmacología

La compañía farmacéutica estadounidense ICOS produjo un inhibidor selectivo de p110δ llamado IC87114. [19] Este inhibidor altera selectivamente las funciones de las células B, los mastocitos y los neutrófilos y, por lo tanto, es un potencial inmunomodulador. [20]

El inhibidor de p110δ idelalisib fue desarrollado por Gilead Sciences . [21] Idelalisib en combinación con rituximab mostró una supervivencia libre de progresión favorable en un ensayo clínico de fase III para leucemia linfocítica crónica (LLC) en comparación con pacientes que recibieron rituximab y placebo . [22]

En julio de 2014, la FDA aprobó el idelalisib como tratamiento para pacientes con LLC. [23]

En septiembre de 2017, copanlisib , que inhibe predominantemente p110α y p110δ, obtuvo la aprobación de la FDA para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma folicular (LF) recidivante que hayan recibido al menos dos terapias sistémicas previas. [24]

En septiembre de 2018, la FDA aprobó duvelisib como tratamiento para pacientes con LLC recidivante o refractaria y linfoma folicular (LF) recidivante que hayan recibido al menos dos terapias previas. [25]

Un estudio de 2015 descubrió que los inhibidores de p110δ tenían como efecto secundario estimular las respuestas inmunitarias de los ratones contra múltiples tipos de cáncer, incluidos los tipos sólidos y hematológicos . Los tiempos de supervivencia de los ratones con cáncer de mama casi se duplicaron y se propagaron significativamente menos, con muchos menos tumores y más pequeños. La supervivencia posquirúrgica también mejoró. Los sistemas inmunitarios de los sujetos también pudieron desarrollar una respuesta de memoria eficaz, lo que amplió la protección. [26]

Interacciones

PIK3CD interactúa con PIK3R1 , [5] y PIK3R2 . [5]

Véase también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000171608 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000039936 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ abc Vanhaesebroeck B, Welham MJ , Kotani K, Stein R, Warne PH, Zvelebil MJ, et al. (abril de 1997). "P110delta, una nueva fosfoinosítido 3-quinasa en leucocitos". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 94 (9): 4330–5. Bibcode :1997PNAS...94.4330V. doi : 10.1073/pnas.94.9.4330 . PMC 20722 . PMID  9113989. 
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Lectura adicional