Así, esta nueva técnica permitió que adaptara genialmente las grandes obras maestras de la literatura mundial a la historieta gráfica como hizo con Crimen y castigo, o se inspirara en ellas para crear sus propias aventuras como su primer gran éxito La nueva isla del tesoro (Shin Takarajima).
Se trató de la serie Shin Takarajima («La nueva Isla del tesoro»), pero hasta los años 1950 no surgieron la mayor parte de sus grandes y famosos personajes, como Jungle Taitei («Kimba, el león blanco»), Tetsuwan Atom («Astroboy») y Ribbon No Kishi («La princesa caballero»), considerado el primer manga del género shojo de la historia.
El éxito continuó en las siguientes décadas, con series como Hi no Tori («Fénix», 1954), Black Jack (1973-84), Buddha (1972-83) y Adolf (1983), dando un giro profundo con la culminación de la serie MW (1976-1978), en la que abordó temas muy poco frecuentes en el manga de la época, como la homosexualidad, la corrupción política o las armas químicas.
La considerada por muchos su obra maestra, Hi no Tori, quedó inconclusa con la muerte de Tezuka.
En El árbol que da sombra (Hidamari no Ki, 1981), aborda la época final del shogunato (1850-1870), tomando como hilo conductor las aventuras de sus antepasados médicos, que tenían restringido el ejercicio de la medicina occidental "neerlandesa", frente a la medicina oficial "evidencialista".
Luego vinieron Jungle Taitei ("Kimba, el león blanco") y Ribbon no Kishi ("La princesa caballero").
Oferta que rechazó al no querer trasladarse a Inglaterra durante largo tiempo.