En humanos, la ornitina descarboxilasa (ODC) se expresa mediante el gen ODC1 . La proteína ODC a veces se denomina "ODC1" en investigaciones relacionadas con humanos y ratones, pero ciertas especies como Drosophila ( dODC2 ), [3] especies de la familia de plantas Solanaceae ( ODC2 ), [4] y la bacteria del ácido láctico Paucilactobacillus Se ha demostrado que wasatchensis ( odc2 ) [5] tiene un segundo gen ODC.
Mecanismo de reacción
"La lisina 69 de la ornitina descarboxilasa (ODC) se une al cofactor fosfato de piridoxal para formar una base de Schiff ". [6] La ornitina desplaza a la lisina para formar una base de Schiff unida a la ortonina, que se descarboxila para formar un intermedio quinoide . Este intermedio se reorganiza para formar una base de Schiff unida a la putrescina , que es atacada por la lisina para liberar el producto de putrescina y reformar la ODC unida a PLP. [7] Este es el primer paso y el paso limitante en humanos para la producción de poliaminas , compuestos necesarios para la división celular .
Estructura cristalina 3D de ornitina descarboxilasa. [9]
La forma activa de la ornitina descarboxilasa es un homodímero . Cada monómero contiene un dominio de barril, que consta de un barril alfa-beta , y un dominio de lámina, compuesto por dos láminas beta . Los dominios están conectados por bucles. Los monómeros se conectan entre sí mediante interacciones entre el cilindro de un monómero y la lámina del otro. La unión entre monómeros es relativamente débil y la ODC se interconvierte rápidamente entre formas monoméricas y diméricas en la célula. [1]
El cofactor piridoxal fosfato se une a la lisina 69 en el extremo C-terminal del dominio barril. El sitio activo se encuentra en la interfaz de los dos dominios, en una cavidad formada por bucles de ambos monómeros. [1]
Función
La reacción de descarboxilación de la ornitina catalizada por la ornitina descarboxilasa es el primer y comprometido paso en la síntesis de poliaminas , particularmente putrescina , espermidina y espermina . Las poliaminas son importantes para estabilizar la estructura del ADN , la vía de reparación de roturas de doble cadena del ADN y como antioxidantes . Por lo tanto, la ornitina descarboxilasa es una enzima esencial para el crecimiento celular y produce las poliaminas necesarias para estabilizar el ADN recién sintetizado. La falta de ODC provoca apoptosis celular en ratones embrionarios, inducida por daño en el ADN. [10]
Degradación proteasómica
ODC es la proteína celular mejor caracterizada sujeta a degradación proteasomal independiente de la ubiquitina . Aunque la mayoría de las proteínas deben marcarse primero con múltiples moléculas de ubiquitina antes de que el proteosoma las una y las degrade , la degradación de la ODC está mediada por varios sitios de reconocimiento en la proteína y su factor antizima accesorio . El proceso de degradación de ODC está regulado en un circuito de retroalimentación negativa por sus productos de reacción. [11]
Hasta que un informe de Sheaff et al. (2000), [12] que demostró que el inhibidor de la quinasa dependiente de ciclina (Cdk) p21Cip1 también es degradado por el proteasoma de manera independiente de la ubiquitina, la ODC fue el único ejemplo claro de degradación proteasómica independiente de la ubiquitina. [13]
Significación clínica
ODC es un objetivo transcripcional del oncogén Myc [14] y está regulado positivamente en una amplia variedad de cánceres. Los productos de poliamina de la vía inicializada por ODC se asocian con un mayor crecimiento celular y una reducción de la apoptosis . [15] Se sabe que la luz ultravioleta , [16] el amianto [17] y los andrógenos liberados por la glándula prostática [18] inducen una mayor actividad de ODC asociada con el cáncer. Se ha demostrado que los inhibidores de la ODC, como la eflornitina, reducen eficazmente los cánceres en modelos animales, [19] y se están probando medicamentos dirigidos a la ODC para su posible uso clínico. El mecanismo por el cual la ODC promueve la carcinogénesis es complejo y no se conoce del todo. Además de su efecto directo sobre la estabilidad del ADN, las poliaminas también regulan positivamente los genes de unión abierta [20] y regulan negativamente los genes de unión estrecha . Los genes de unión abierta están implicados en la comunicación entre células cancerígenas y los genes de unión estrecha actúan como supresores de tumores. [15]
Se ha demostrado que las mutaciones del gen ODC1 causan el síndrome de Bachmann-Bupp (BABS), un trastorno neurometabólico poco común caracterizado por retraso global del desarrollo, alopecia, macrocefalia, características dismórficas y anomalías del comportamiento. [21] El BABS generalmente es causado por una variante ODC1 autosómica dominante de novo . [21]
La expresión del gen ODC es inducida por una gran cantidad de estímulos biológicos, incluida la actividad convulsiva en el cerebro. [22] La inactivación de ODC por difluorometilornitina (DMFO, eflornitina ) se usa para tratar el cáncer y el crecimiento del vello facial en mujeres posmenopáusicas.
En las células T activadas por antígenos, la actividad enzimática de ODC aumenta después de la activación, lo que se corresponde con un aumento en la síntesis de poliaminas en las células T después de la activación. [24] Al igual que con ODC y el cáncer, MYC , también conocido como c-Myc para Myc celular, es el regulador maestro de la biosíntesis de poliaminas en las células T. [25]
Un estudio de 2020 realizado por Wu et al. El uso de ratones ODC cKO específicos de células T demostró que las células T pueden funcionar y proliferar normalmente in vivo y otras vías de síntesis de poliaminas pueden compensar la falta de ODC. [26] Sin embargo, el bloqueo de la síntesis de poliaminas a través de ODC con DMFO y la absorción de poliaminas con AMXT 1501 agotó el conjunto de poliaminas e inhibió la proliferación de células T y suprimió la inflamación de las células T. [26]
Estudios recientes han demostrado la importancia de la síntesis de ODC y poliaminas en el compromiso del destino de las células T colaboradoras . [27] Un estudio de 2021 realizado por Puleston et al. demostró que las células TH 1 y TH 2 expresan niveles más altos de ODC que las células T reguladoras (T reg ) y las células TH 17 , lo que correspondía a niveles más altos de biosíntesis de poliaminas en TH 1 y TH 2. [28] A Estudio de 2021 de Wagner et al. mostró una promoción de un programa Treg en ratones Odc1 -/- . [29] Llegaron a la conclusión de que la expresión de enzimas relacionadas con poliaminas aumentaba en los patógenos TH 17 y se suprimía en las células Treg. [29]
Referencias
^ abc Kern AD, Oliveira MA, Coffino P, Hackert ML (mayo de 1999). "Estructura de la ornitina descarboxilasa de mamíferos con una resolución de 1,6 A: implicaciones estereoquímicas de las descarboxilasas de aminoácidos dependientes de PLP". Estructura . 7 (5): 567–581. doi : 10.1016/S0969-2126(99)80073-2 . PMID 10378276.
^ Pegg AE (mayo de 2006). "Regulación de la ornitina descarboxilasa". La Revista de Química Biológica . 281 (21): 14529–14532. doi : 10.1074/jbc.R500031200 . PMID 16459331.
^ Rom E, Kahana C (1993). "Aislamiento y caracterización del locus de ornitina descarboxilasa de Drosophila: evidencia de la presencia de dos genes ODC transcritos en el genoma de Drosophila". ADN y biología celular . 12 (6): 499–508. doi :10.1089/dna.1993.12.499. PMID 8329117.
^ Qin X, Chetelat RT (mayo de 2021). "Los genes de la ornitina descarboxilasa contribuyen al rechazo del polen independiente de la S-RNasa". Fisiología de las plantas . 186 (1): 452–468. doi : 10.1093/plphys/kiab062. PMC 8154068 . PMID 33576789.
^ Berthoud H, Wechsler D, Irmler S (3 de marzo de 2022). "Producción de Putrescina y Cadaverina por Paucilactobacillus wasatchensis". Fronteras en Microbiología . 13 : 842403. doi : 10.3389/fmicb.2022.842403 . PMC 8928434 . PMID 35308356.
^ Oliveira EF, Cerqueira NM, Fernandes PA, Ramos MJ (octubre de 2011). "Mecanismo de formación de la aldimina interna en enzimas dependientes de piridoxal 5'-fosfato". Revista de la Sociedad Química Estadounidense . 133 (39): 15496–15505. doi :10.1021/ja204229m. PMID 21854048.
^ Brooks HB, Phillips MA (diciembre de 1997). "Caracterización del mecanismo de reacción de la ornitina descarboxilasa de Trypanosoma brucei mediante espectroscopia de flujo detenido de múltiples longitudes de onda". Bioquímica . 36 (49): 15147–15155. doi :10.1021/bi971652b. PMID 9398243.
^ Teti D, Visalli M, McNair H (diciembre de 2002). "Análisis de poliaminas como marcadores de condiciones (pato)fisiológicas". Revista de cromatografía. B, Tecnologías analíticas en las ciencias biomédicas y biológicas . 781 (1–2): 107–149. doi :10.1016/S1570-0232(02)00669-4. PMID 12450656.
^ AP : 1d7k ; Almrud JJ, Oliveira MA, Kern AD, Grishin NV, Phillips MA, Hackert ML (enero de 2000). "Estructura cristalina de la ornitina descarboxilasa humana con una resolución de 2,1 A: conocimientos estructurales sobre la unión de antizimas". Revista de biología molecular . 295 (1): 7–16. doi :10.1006/jmbi.1999.3331. PMID 10623504.; renderizado a través de PyMOL.
^ Pendeville H, Carpino N, Marine JC, Takahashi Y, Muller M, Martial JA, Cleveland JL (octubre de 2001). "El gen de la ornitina descarboxilasa es esencial para la supervivencia celular durante el desarrollo murino temprano". Biología Molecular y Celular . 21 (19): 6549–6558. doi :10.1128/MCB.21.19.6549-6558.2001. PMC 99801 . PMID 11533243.
^ Zhang M, Pickart CM, Coffino P (abril de 2003). "Determinantes del reconocimiento del proteosoma de la ornitina descarboxilasa, un sustrato independiente de ubiquitina". La Revista EMBO . 22 (7): 1488-1496. doi :10.1093/emboj/cdg158. PMC 152902 . PMID 12660156.
^ Sheaff RJ, Singer JD, Swanger J, Smitherman M, Roberts JM, Clurman BE (febrero de 2000). "El recambio proteosomal de p21Cip1 no requiere ubiquitinación de p21Cip1". Célula molecular . 5 (2): 403–410. doi : 10.1016/S1097-2765(00)80435-9 . PMID 10882081.
^ Verma R, Deshaies RJ (mayo de 2000). "Una unidad de proteasoma: el caso de la señal faltante". Celúla . 101 (4): 341–344. doi : 10.1016/S0092-8674(00)80843-0 . PMID 10830160. S2CID 18425370.
^ Bello-Fernández C, Packham G, Cleveland JL (agosto de 1993). "El gen de la ornitina descarboxilasa es un objetivo transcripcional de c-Myc". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 90 (16): 7804–7808. Código bibliográfico : 1993PNAS...90.7804B. doi : 10.1073/pnas.90.16.7804 . PMC 47231 . PMID 8356088.
^ ab Gerner EW, Meyskens FL (octubre de 2004). "Poliaminas y cáncer: viejas moléculas, nuevos conocimientos". Reseñas de la naturaleza. Cáncer . 4 (10): 781–792. doi :10.1038/nrc1454. PMID 15510159. S2CID 37647479.
^ Ahmad N, Gilliam AC, Katiyar SK, O'Brien TG, Mukhtar H (septiembre de 2001). "Un papel definitivo de la ornitina descarboxilasa en la fotocarcinogénesis". La Revista Estadounidense de Patología . 159 (3): 885–892. doi :10.1016/S0002-9440(10)61764-6. PMC 1850478 . PMID 11549581.
^ Marsh JP, Mossman BT (enero de 1991). "Papel del amianto y las especies de oxígeno activo en la activación y expresión de la ornitina descarboxilasa en células epiteliales traqueales de hámster". Investigación sobre el cáncer . 51 (1): 167-173. PMID 1846307.
^ Crozat A, Palvimo JJ, Julkunen M, Jänne OA (marzo de 1992). "Comparación de la regulación androgénica de la expresión del gen ornitina descarboxilasa y S-adenosilmetionina descarboxilasa en riñón de roedor y órganos sexuales accesorios". Endocrinología . 130 (3): 1131-1144. doi :10.1210/endo.130.3.1537280. PMID 1537280.
^ Meyskens FL, Gerner EW (mayo de 1999). "Desarrollo de difluorometilornitina (DFMO) como agente de quimioprevención". Investigación clínica del cáncer . 5 (5): 945–951. PMID 10353725.
^ Shore L, McLean P, Gilmour SK, Hodgins MB, Finbow ME (julio de 2001). "Las poliaminas regulan la comunicación de las uniones comunicantes en las células que expresan la conexina 43". La revista bioquímica . 357 (Parte 2): 489–495. doi :10.1042/0264-6021:3570489. PMC 1221976 . PMID 11439099.
^ ab Bupp C, Michael J, VanSickle E, Rajasekaran S, Bachmann AS (1993). "Síndrome de Bachmann-Bupp". En Adam MP, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE (eds.). Reseñas genéticas. Seattle (WA): Universidad de Washington, Seattle. PMID 36007106 . Consultado el 28 de junio de 2023 .
^ Herberg LJ, Rose IC, de Belleroche JS, Mintz M (marzo de 1992). "Inducción de ornitina descarboxilasa y síntesis de poliaminas en el inicio de las convulsiones: el efecto de la alfa-difluorometilornitina". Investigación sobre epilepsia . 11 (1): 3–7. doi :10.1016/0920-1211(92)90015-L. PMID 1563337. S2CID 1221264.
^ Heby O, Persson L, Rentala M (agosto de 2007). "Dirigirse a las enzimas biosintéticas de poliaminas: un enfoque prometedor para la terapia de la enfermedad del sueño africana, la enfermedad de Chagas y la leishmaniasis". Aminoácidos . 33 (2): 359–366. doi :10.1007/s00726-007-0537-9. PMID 17610127. S2CID 26273053.
^ Hesterberg RS, Cleveland JL, Epling-Burnette PK (marzo de 2018). "Papel de las poliaminas en las funciones de las células inmunitarias". Ciencias Médicas . 6 (1): 22. doi : 10.3390/medsci6010022 . PMC 5872179 . PMID 29517999.
^ Miller DM, Thomas SD, Islam A, Muench D, Sedoris K (octubre de 2012). "c-Myc y el metabolismo del cáncer". Investigación clínica del cáncer . 18 (20): 5546–5553. doi :10.1158/1078-0432.CCR-12-0977. PMC 3505847 . PMID 23071356.
^ ab Wu R, Chen X, Kang S, Wang T, Gnanaprakasam JR, Yao Y, et al. (diciembre de 2020). "La síntesis de novo y la vía de recuperación regulan coordinadamente la homeostasis de las poliaminas y determinan la proliferación y función de las células T". Avances científicos . 6 (51). Código Bib : 2020SciA....6.4275W. doi :10.1126/sciadv.abc4275. PMC 7744078 . PMID 33328226.
^ Shi H, Chi H (agosto de 2021). "Poliamina: una brújula metabólica para la dirección del destino de las células T auxiliares". Celúla . 184 (16): 4109–4112. doi : 10.1016/j.cell.2021.07.012 . PMID 34358466.
^ Puleston DJ, Baixauli F, Sanin DE, Edwards-Hicks J, Villa M, Kabat AM, et al. (agosto de 2021). "El metabolismo de la poliamina es un determinante central de la fidelidad del linaje de las células T colaboradoras". Celúla . 184 (16): 4186–4202.e20. doi :10.1016/j.cell.2021.06.007. PMC 8358979 . PMID 34216540.
^ ab Wagner A, Wang C, Fessler J, DeTomaso D, Avila-Pacheco J, Kaminski J, et al. (agosto de 2021). "El modelado metabólico de células Th17 individuales revela reguladores de la autoinmunidad". Celúla . 184 (16): 4168–4185.e21. doi :10.1016/j.cell.2021.05.045. PMC 8621950 . PMID 34216539.
