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ondansetrón

Ondansetrón , vendido bajo la marca Zofran , entre otras, es un medicamento que se utiliza para prevenir las náuseas y los vómitos provocados por la quimioterapia contra el cáncer , la radioterapia , las migrañas o la cirugía. [9] También es eficaz para tratar la gastroenteritis . [10] [11] Puede administrarse por vía oral (por la boca), por vía intramuscular (inyección en un músculo) o por vía intravenosa (inyección en una vena). [9]

Los efectos secundarios comunes incluyen diarrea , estreñimiento , dolor de cabeza , somnolencia y picazón . [9] Los efectos secundarios graves incluyen prolongación del intervalo QT y reacciones alérgicas graves . [9] Parece ser seguro durante el embarazo , pero no se ha estudiado bien en este grupo. [9] Es un antagonista del receptor de serotonina 5-HT 3 . [9] No tiene ningún efecto sobre los receptores de dopamina o los receptores muscarínicos de acetilcolina . [12]

Ondansetrón fue patentado en 1984 y aprobado para uso médico en 1990. [13] Está en la Lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [14] Está disponible como medicamento genérico . [9] En 2021, fue el medicamento número 79 más recetado en los Estados Unidos, con más de 8  millones de recetas. [15] [16]

Usos médicos

Ondansetrón está indicado para la prevención de las náuseas y los vómitos inducidos por la quimioterapia y las náuseas y los vómitos posoperatorios . [7] [17]

El embarazo

Ondansetrón se usa de forma no autorizada para tratar las náuseas matutinas y la hiperémesis gravídica del embarazo . Por lo general, se usa después de que otros medicamentos contra las náuseas han fallado. [18]

Un gran estudio de cohorte multicéntrico no encontró asociación entre la exposición a ondansetrón y el riesgo fetal en comparación con otros fármacos antieméticos. [19]

Síndrome de vómitos cíclicos

Ondansetrón es uno de varios fármacos antieméticos utilizados durante la fase de vómitos del síndrome de vómitos cíclicos . [20]

Gastroenteritis

Los ensayos realizados en departamentos de urgencias respaldan el uso de ondansetrón para abortar los episodios de vómitos asociados con gastroenteritis y deshidratación. [21] Un ensayo controlado aleatorio que utilizó una dosis única de ondansetrón oral en niños con gastroenteritis presuntamente viral encontró que era muy eficaz para detener los vómitos y aumentar la eficacia de la terapia de rehidratación oral, aumentando así significativamente la satisfacción del paciente. Sólo 16 de los 123 niños tratados con ondansetrón vomitaron en las siguientes 6 horas. [22] Una revisión retrospectiva encontró que el ondansetrón se usaba comúnmente para los vómitos debidos a gastroenteritis y se administraba en más del 58% de los casos. Su uso redujo las admisiones hospitalarias, pero también se asoció con tasas más altas de visitas recurrentes al departamento de emergencias. Además, las personas que habían recibido inicialmente ondansetrón tenían más probabilidades de ser admitidas en la nueva visita que las personas que no habían recibido el fármaco. Sin embargo, este efecto puede deberse simplemente a que el agente se usa con más frecuencia en personas que presentan una enfermedad más grave. No se ha descubierto que su uso enmascare diagnósticos graves. [23]

Síndrome del intestino irritable (SII)

En un estudio de pacientes diagnosticados con SII con diarrea (SII-D), ondansetrón mostró efectos estadísticamente significativos sobre la consistencia, frecuencia, urgencia e hinchazón de las heces, pero no sobre las puntuaciones de dolor. [24] Esto se confirmó en un ensayo y metanálisis posteriores [25] y está incluido en las directrices internacionales. [26]

Poblaciones especiales

Niños

Ondansetrón rara vez se ha estudiado en personas menores de 4 años. Como tal, hay pocos datos disponibles para orientar las recomendaciones de dosificación. [7]

Se han realizado tres estudios abiertos no comparativos para evaluar la seguridad y eficacia de ondansetrón en niños que reciben diversos regímenes de quimioterapia.

Ondansetrón fue bien tolerado y ninguno de los pacientes experimentó síntomas extrapiramidales. [27]

Efectos adversos

El dolor de cabeza es el efecto adverso más común . [7] Una revisión del uso para las náuseas y los vómitos posoperatorios encontró que por cada 36 personas tratadas, una experimentaría dolor de cabeza, que podría ser intenso. [28]

El estreñimiento , la diarrea y los mareos son otros efectos secundarios comúnmente reportados. Es descompuesto por el sistema hepático del citocromo P450 y tiene poco efecto sobre el metabolismo de otros fármacos descompuestos por este sistema. [9]

prolongación del QT

El uso de ondansetrón se ha asociado con la prolongación del intervalo QT , lo que puede provocar un ritmo cardíaco potencialmente mortal conocido como torsades de pointes . Aunque esto puede suceder en cualquier persona con cualquier formulación, el riesgo es mayor con la forma inyectable (intravenosa) del fármaco y aumenta con la dosis. El riesgo también es mayor en personas que toman otros medicamentos que prolongan el intervalo QT, así como en personas con síndrome congénito de QT largo , insuficiencia cardíaca congestiva y/o bradiarritmias . Como tal, las dosis únicas de ondansetrón inyectable no deben exceder los 16 mg por vez. (Las recomendaciones de dosificación oral permanecen intactas, incluida la recomendación de una dosis oral única de 24 mg cuando esté indicada). Los desequilibrios electrolíticos deben corregirse antes de usar ondansetrón inyectable. Se advierte a las personas que busquen atención médica inmediata si se presentan síntomas como latidos cardíacos irregulares/palpitaciones, dificultad para respirar, mareos o desmayos mientras toman ondansetrón. [29]

Sobredosis

No hay ningún tratamiento específico disponible para la sobredosis de ondansetrón; las personas son manejadas con medidas de apoyo. Se desconoce un antídoto contra el ondansetrón. [7]

Farmacología

Farmacodinamia

Ondansetrón es un antagonista de los receptores 5-HT 3 de serotonina altamente selectivo , con baja afinidad por los receptores de dopamina . Los receptores 5-HT 3 están presentes tanto periféricamente en las terminales nerviosas vagales como centralmente en la zona desencadenante de quimiorreceptores del área postrema en la médula . La serotonina es liberada por las células enterocromafines del intestino delgado en respuesta a los agentes quimioterapéuticos y puede estimular las aferencias vagales (a través de los receptores 5-HT3 ) para iniciar el reflejo del vómito . Se cree que la acción antiemética del ondansetrón está mediada principalmente por el antagonismo de las aferencias vagales con una contribución menor del antagonismo de los receptores centrales . [30] Los isómeros R – y S –ondansetrón tienen una potencia similar a los antagonistas de la serotonina cuando se prueban en el nervio vago de rata ex vivo . [31] Sin embargo, el enantiómero R –ondansetrón fue 7,9 veces más potente como antagonista de la serotonina y la 2-metil-5-hidroxitriptamina (2-metilserotonina) cuando se probó en el músculo liso longitudinal del íleon de cobaya . Sin embargo, la prueba del íleon de cobaya probablemente no fue tan fiable como una prueba de antagonismo del receptor 5-HT 3 , porque el ondansetrón sólo bloqueó parcialmente el efecto de la serotonina, mientras que bloqueó completamente el efecto de la 2-metilserotonina. [31]

Farmacocinética

Ondansetrón puede tener cierto grado de selectividad periférica debido a la unión a la glicoproteína P y su salida del cerebro a través de la barrera hematoencefálica . [32] [33] [34] El ondansetrón se comercializa como una mezcla racémica de R –(–)–ondansetrón y S –(+)–ondansetrón, y los dos enantiómeros tienen cinéticas significativamente diferentes. En ratas a las que se les administraron dosis intravenosas de 2 mg/kg de cada enantiómero por separado, se encontró que R –(–)–ondansetrón tenía una vida media un 37 % más larga ( P < 0,05) y un área bajo la curva o AUC un 87 % mayor ( P < 0,01) en comparación con S –(+)–ondansetrón, lo que indica que el enantiómero R se metaboliza más lentamente. [35] El carbono quiral del ondansetrón es adyacente a un grupo carbonilo, por lo que la tautomerización cetoenólica podría teóricamente conducir a la interconversión entre los dos enantiómeros en condiciones fisiológicas, si el hidrógeno del carbono quiral se eliminara y luego se reemplazara con quiralidad opuesta. Un experimento en ratas a las que se les administró cada enantiómero por separado no mostró evidencia de esta interconversión; la quiralidad fue estable in vivo . [35] Un estudio de 141 pacientes humanos que recibieron 4 u 8 mg de ondansetrón intravenoso para la prevención de náuseas y vómitos postoperatorios también encontró que R y S –ondansetrón tienen diferentes propiedades farmacocinéticas. Cada paciente fue clasificado según su genotipo para las enzimas hepáticas CYP2D6 y CYP3A5, y fueron colocados en un espectro entre metabolizadores lentos (lentos) y ultrametabolizadores (rápidos). Se encontró que CYP2D6 era más importante para la eliminación de S –ondansetrón, mientras que el genotipo CYP3A5 no tuvo impacto en los niveles plasmáticos de S –ondansetrón, medidos 3 horas después de la administración del fármaco. CYP3A5 fue más importante para la eliminación de R –ondansetrón, y el genotipo CYP2D6 no tuvo un efecto consistente sobre los niveles plasmáticos de R –ondansetrón a las 3 horas. [36]

Historia

Un vial de Zofran 4 mg que contiene ondansetrón para inyección intravenosa

Ondansetron (comercializado bajo la marca Zofran) fue desarrollado a mediados de la década de 1980 por GlaxoSmithKline en Londres. Se le concedió protección de patente estadounidense en septiembre de 1987, [37] recibió una patente de uso en junio de 1988, [38] y fue aprobada por la FDA de EE.UU. en enero de 1991. Se le concedió otra patente divisional en noviembre de 1996. [39] Finalmente, debido Gracias a la investigación de GlaxoSmithKline sobre el uso pediátrico, la protección de la patente de ondansetrón se extendió hasta diciembre de 2006. [40] En este último año de su patente (2006), Zofran se había convertido en el vigésimo medicamento de marca más vendido en los Estados Unidos, con ventas de 1.300 millones de dólares en los primeros nueve meses de 2006 (80% de EE.UU.). [41] Las primeras versiones genéricas fueron aprobadas por la FDA de EE. UU. en diciembre de 2006, y la aprobación de comercialización se concedió a Teva Pharmaceuticals USA y SICOR Pharmaceuticals. [42]

En diciembre de 2012, la FDA anunció que la  dosis única intravenosa (IV) de 32 mg de ondansetrón se retiraba del mercado estadounidense debido a la posibilidad de problemas cardíacos graves debido al intervalo QT prolongado. [43]

En 2018, la Universidad de São Paulo y Biolab obtuvieron una patente para una forma bucodispersable del fármaco. [44]

sociedad y Cultura

El sesgo de publicación

En 1997, el ondansetrón fue objeto de un estudio de caso de metanálisis . Los investigadores examinaron 84 ensayos, en los que 11.980 personas recibieron ondansetrón, publicados entre 1991 y septiembre de 1996. Se investigó 4 mg de ondansetrón intravenoso versus placebo en 16 informes y tres informes adicionales que se habían duplicado un total de seis veces. El número necesario a tratar (NNT) para prevenir los vómitos en 24 horas fue 9,5, con un intervalo de confianza del 95% de 6,9 ​​a 15, en los 16 informes no duplicados. En los tres informes duplicados, el NNT fue significativamente menor: 3,9 (3,3 a 4,8). Cuando se combinaron los 25 informes, el NNT aparente mejoró a 4,9 (4,4 a 5,6). La inclusión de informes duplicados llevó a una sobreestimación del 23% de la eficacia antiemética de ondansetrón. [45]

Además, los autores encontraron que la duplicación encubierta de informes sobre ondansetrón no era fácil de detectar debido a la falta de referencias cruzadas entre los artículos, y en ocho revisiones del medicamento se citaron informes que contenían hallazgos duplicados. [45] Su análisis fue tema de un editorial en el Journal of the American Medical Association en 1999. [46]

Disponibilidad

Ondansetrón es un medicamento genérico y está disponible en muchos países con muchas marcas. [2]

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