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Ácido obeticólico

El ácido obeticólico ( OCA ), que se comercializa bajo la marca Ocaliva , es un análogo de ácido biliar semisintético que tiene la estructura química ácido 6α-etil-quenodesoxicólico . Se utiliza como medicamento para tratar la colangitis biliar primaria . Intercept Pharmaceuticals Inc. posee los derechos mundiales para desarrollar OCA fuera de Japón y China, donde está autorizado a Dainippon Sumitomo Pharma . [5]

Invención y desarrollo

El ácido biliar natural quenodesoxicólico fue identificado en 1999 como el ligando fisiológico más activo para el receptor farnesoide X (FXR), que está involucrado en muchos procesos fisiológicos y patológicos. Roberto Pellicciari y sus colegas de la Universidad de Perugia diseñaron, estudiaron y patentaron una serie de análogos de ácidos biliares alquilados , y el ácido 6α-etil-quenodesoxicólico emergió como el agonista de FXR más potente. [6] Los procesos dependientes de FXR en el hígado y el intestino se propusieron como objetivos terapéuticos en enfermedades humanas. [7] El ácido obeticólico es el primer agonista de FXR que se utiliza en estudios de fármacos humanos. [ cita médica requerida ]

Estudios clínicos

El ácido obeticólico se encuentra en fase II y III de desarrollo para enfermedades hepáticas y gastrointestinales específicas. [8] La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó el ácido obeticólico el 27 de mayo de 2016 para el tratamiento de la colangitis biliar primaria. Fue aprobado como fármaco huérfano en función de su reducción del nivel del biomarcador fosfatasa alcalina como criterio de valoración sustituto para el beneficio clínico. [9] Está indicado para el tratamiento de la colangitis biliar primaria en combinación con ácido ursodesoxicólico en adultos con una respuesta inadecuada al UDCA, o como monoterapia en adultos que no toleran el UDCA. [10] Se requieren estudios adicionales para demostrar su beneficio clínico. [11]

Colangitis biliar primaria

La colangitis biliar primaria (CBP), también conocida como cirrosis biliar primaria, es una enfermedad hepática inflamatoria autoinmune que produce lesión del conducto biliar , fibrosis , colestasis y eventual cirrosis . [12] Es mucho más común en mujeres que en hombres y puede causar ictericia , picazón ( prurito ) y fatiga. La terapia con ácido ursodesoxicólico es beneficiosa, pero la enfermedad a menudo progresa y puede requerir trasplante de hígado . [13] Los estudios en animales sugirieron que el tratamiento con agonistas de FXR debería ser beneficioso en enfermedades colestásicas como la CBP. [14] Se demostró que el OCA en dosis entre 10 mg y 50 mg proporciona un beneficio bioquímico significativo, pero el prurito fue más frecuente con dosis más altas. [15] [16] Los resultados de un estudio de fase III aleatorizado, doble ciego de OCA, 5 mg o 10 mg, en comparación con placebo (POISE) se presentaron en abril de 2014 y mostraron que el fármaco cumplía el objetivo principal del ensayo de una reducción significativa de la fosfatasa alcalina sérica , un biomarcador predictivo de progresión de la enfermedad, trasplante de hígado o muerte. [17]

Esteatohepatitis no alcohólica (NASH)

La esteatohepatitis no alcohólica es una causa común de función hepática anormal con características histológicas de hígado graso , inflamación y fibrosis . Puede progresar a cirrosis y se está convirtiendo en una indicación cada vez mayor para el trasplante de hígado . Está aumentando en prevalencia. Se propone OCA para tratar la EHNA. [18] Un ensayo de fase II publicado en 2013, mostró que la administración de OCA a 25 mg o 50 mg diarios durante seis semanas redujo los marcadores de inflamación y fibrosis hepática y aumentó la sensibilidad a la insulina. [19]

El ensayo Farnesoid X Receptor Ligand Obeticholic Acid in Nonalcoholic Steatohepatitis Treatment (FLINT), patrocinado por el NIDDK , se detuvo a principios de enero de 2014, después de que aproximadamente la mitad de los 283 sujetos habían completado el estudio, cuando un análisis provisional planificado mostró que a) se había cumplido el criterio de valoración principal y b) se detectaron anomalías lipídicas y surgieron preocupaciones de seguridad. El tratamiento con OCA (25 mg/día durante 72 semanas) resultó en una mejora estadísticamente altamente significativa en el criterio de valoración histológico primario, definido como una disminución en la puntuación de actividad de NAFLD de al menos dos puntos, sin empeoramiento de la fibrosis. El 45% (50 de 110) del grupo tratado tuvo esta mejora en comparación con el 21% (23 de 109) de los controles tratados con placebo. [20] Sin embargo, las preocupaciones sobre problemas de seguridad a largo plazo, como el aumento del colesterol y los eventos cardiovasculares adversos, pueden justificar el uso concomitante de estatinas en pacientes tratados con OCA. [21]

En 2023, un panel de la FDA votó en contra de la aprobación del ácido obeticólico para la EHNA, citando la falta de evidencia de que los beneficios del fármaco superaran los riesgos. [22] [23]

Hipertensión portal

Los estudios realizados en animales sugieren que el OCA mejora la resistencia vascular intrahepática y, por lo tanto, puede tener un beneficio terapéutico en la hipertensión portal . [24] Se está llevando a cabo un estudio clínico de fase IIa de etiqueta abierta. [ ¿Cuándo? ] [ cita requerida ]

Diarrea por ácidos biliares

La diarrea por ácidos biliares (también llamada malabsorción de ácidos biliares ) puede ser secundaria a la enfermedad de Crohn o ser una afección primaria. En esta afección se han encontrado niveles medios reducidos de FGF19 , una hormona ileal que regula el aumento de la síntesis de ácidos biliares hepáticos. [25] El FGF19 es estimulado de forma potente por los ácidos biliares y, especialmente, por el OCA. [26] Un estudio de prueba de concepto de OCA (25 mg/d) ha demostrado un beneficio clínico y bioquímico. [27]

Sociedad y cultura

Estatus legal

En junio de 2024, el Comité de Medicamentos de Uso Humano de la Agencia Europea de Medicamentos concluyó su revisión del medicamento Ocaliva (ácido obeticólico) y recomendó que se revocara la autorización de comercialización del medicamento, porque ya no se considera que sus beneficios superen sus riesgos. [3] [28] [29] Ocaliva se utiliza para tratar a adultos con colangitis biliar primaria, una enfermedad autoinmune que provoca la destrucción gradual de los conductos biliares del hígado, lo que puede provocar insuficiencia hepática y aumentar el riesgo de cáncer de hígado. [28]

Referencias

  1. ^ "Lista de todos los medicamentos con advertencias de recuadro negro obtenida por la FDA (use los enlaces Descargar resultados completos y Ver consulta)". nctr-crs.fda.gov . FDA . Consultado el 22 de octubre de 2023 .
  2. ^ "Enfermedad hepática". Health Canada . 9 de mayo de 2018 . Consultado el 13 de abril de 2024 .
  3. ^ ab "Ocaliva EPAR". Agencia Europea de Medicamentos . 27 de julio de 2010. Consultado el 12 de julio de 2024 .
  4. ^ Gioiello A, Macchiarulo A, Carotti A, Filipponi P, Costantino G, Rizzo G, et al. (abril de 2011). "Extensión de la SAR de los ácidos biliares como ligandos FXR: descubrimiento de la 23-N-(carbocinamiloxi)-3α,7α-dihidroxi-6α-etil-24-nor-5β-colan-23-amina". Química bioorgánica y medicinal . 19 (8): 2650–2658. doi :10.1016/j.bmc.2011.03.004. PMID  21459580.{{cite journal}}: Mantenimiento de CS1: configuración anulada ( enlace )
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  6. ^ Pellicciari R, Fiorucci S, Camaioni E, Clerici C, Costantino G, Maloney PR, et al. (agosto de 2002). "Ácido 6alfa-etil-quenodesoxicólico (6-ECDCA), un agonista potente y selectivo del FXR dotado de actividad anticolestática". Journal of Medicinal Chemistry . 45 (17): 3569–3572. doi :10.1021/jm025529g. PMID  12166927.{{cite journal}}: Mantenimiento de CS1: configuración anulada ( enlace )
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