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Biomarcador del cáncer

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Preguntas que pueden responderse mediante biomarcadores

Un biomarcador de cáncer se refiere a una sustancia o proceso que es indicativo de la presencia de cáncer en el cuerpo. Un biomarcador puede ser una molécula secretada por un tumor o una respuesta específica del cuerpo a la presencia de cáncer. Los biomarcadores genéticos , [1] epigenéticos , [2] proteómicos , [3] glicómicos , [4] y de imagen se pueden utilizar para el diagnóstico, pronóstico y epidemiología del cáncer. Idealmente, dichos biomarcadores se pueden analizar en biofluidos recolectados de forma no invasiva, como sangre o suero. [5]

El cáncer es una enfermedad que afecta a la sociedad a nivel mundial. Mediante la realización de pruebas de biomarcadores se puede realizar un diagnóstico temprano para prevenir muertes.

Si bien existen numerosos desafíos para traducir la investigación de biomarcadores al espacio clínico, ya se han utilizado varios biomarcadores basados ​​en genes y proteínas en algún momento en la atención al paciente, incluidos AFP ( cáncer de hígado ), BCR-ABL ( leucemia mieloide crónica ), BRCA1 / BRCA2 ( cáncer de mama / ovario ), BRAF V600E ( melanoma / cáncer colorrectal ), CA-125 (cáncer de ovario), CA19.9 ( cáncer de páncreas ), CEA (cáncer colorrectal), EGFR ( carcinoma de pulmón de células no pequeñas ), HER-2 (cáncer de mama), KIT ( tumor del estroma gastrointestinal ), PSA (antígeno prostático específico) ( cáncer de próstata ), S100 (melanoma) y muchos otros. [6] [7] [8] [9] [10] [11] [12] [13] [14] [15] Se ha informado que las proteínas mutantes detectadas mediante el monitoreo de reacciones seleccionadas (SRM) son los biomarcadores más específicos para los cánceres porque solo pueden provenir de un tumor existente. [16] Aproximadamente el 40% de los cánceres se pueden curar si se detectan temprano a través de exámenes. [17]

Definiciones de biomarcadores del cáncer

Las organizaciones y publicaciones varían en su definición de biomarcador . En muchas áreas de la medicina, los biomarcadores se limitan a proteínas identificables o medibles en la sangre o la orina . Sin embargo, el término se utiliza a menudo para cubrir cualquier propiedad molecular, bioquímica, fisiológica o anatómica que se pueda cuantificar o medir.

El Instituto Nacional del Cáncer (NCI), en particular, define un biomarcador como: “Una molécula biológica que se encuentra en la sangre, otros fluidos corporales o tejidos y que es un signo de un proceso normal o anormal, o de una afección o enfermedad. Un biomarcador puede usarse para ver qué tan bien responde el cuerpo a un tratamiento para una enfermedad o afección. También se lo denomina marcador molecular y molécula característica”. [18]

En la investigación y la medicina del cáncer, los biomarcadores se utilizan de tres maneras principales: [19]

  1. Para ayudar a diagnosticar afecciones, como en el caso de la identificación de cánceres en etapa temprana (diagnóstico)
  2. Para pronosticar la agresividad de una enfermedad, como en el caso de determinar la capacidad de un paciente para sobrellevar la enfermedad en ausencia de tratamiento (pronóstico)
  3. Para predecir qué tan bien responderá un paciente al tratamiento (predictivo)

El papel de los biomarcadores en la investigación y la medicina del cáncer

Usos de los biomarcadores en la medicina del cáncer

Evaluación de riesgos

Los biomarcadores de cáncer, en particular aquellos asociados con mutaciones genéticas o alteraciones epigenéticas , a menudo ofrecen una forma cuantitativa de determinar cuándo los individuos están predispuestos a tipos particulares de cánceres. Ejemplos notables de biomarcadores de cáncer potencialmente predictivos incluyen mutaciones en los genes KRAS , p53 , EGFR , erbB2 para cáncer colorrectal , de esófago , de hígado y de páncreas ; mutaciones de los genes BRCA1 y BRCA2 para cáncer de mama y de ovario ; metilación anormal de los genes supresores de tumores p16 , CDKN2B y p14ARF para cáncer cerebral ; hipermetilación de MYOD1 , CDH1 y CDH13 para cáncer de cuello uterino ; e hipermetilación de p16 , p14 y RB1 , para cáncer oral . [20]

Diagnóstico

Los biomarcadores del cáncer también pueden ser útiles para establecer un diagnóstico específico. Esto es particularmente cierto cuando existe la necesidad de determinar si los tumores son de origen primario o metastásico . Para hacer esta distinción, los investigadores pueden analizar las alteraciones cromosómicas encontradas en las células ubicadas en el sitio del tumor primario contra aquellas encontradas en el sitio secundario. Si las alteraciones coinciden, el tumor secundario puede identificarse como metastásico; mientras que si las alteraciones difieren, el tumor secundario puede identificarse como un tumor primario distinto. [21] Por ejemplo, las personas con tumores tienen altos niveles de ADN tumoral circulante (ctDNA) debido a las células tumorales que han pasado por apoptosis. [22] Este marcador tumoral puede detectarse en la sangre, la saliva o la orina. [17] La ​​posibilidad de identificar un biomarcador efectivo para el diagnóstico temprano del cáncer ha sido cuestionada recientemente, a la luz de la alta heterogeneidad molecular de los tumores observada por los estudios de secuenciación de próxima generación. [23]

Pronóstico y predicciones del tratamiento

Otro uso de los biomarcadores en la medicina del cáncer es para el pronóstico de la enfermedad , que tiene lugar después de que a una persona se le ha diagnosticado cáncer. Aquí los biomarcadores pueden ser útiles para determinar la agresividad de un cáncer identificado, así como su probabilidad de responder a un tratamiento determinado. En parte, esto se debe a que los tumores que exhiben biomarcadores particulares pueden responder a tratamientos vinculados a la expresión o presencia de ese biomarcador. Ejemplos de tales biomarcadores pronósticos incluyen niveles elevados del inhibidor de la metalopeptidasa 1 (TIMP1) , un marcador asociado con formas más agresivas de mieloma múltiple , [24] expresión elevada del receptor de estrógeno (ER) y/o del receptor de progesterona (PR) , marcadores asociados con una mejor supervivencia general en pacientes con cáncer de mama; [25] [26] amplificación del gen HER2/neu , un marcador que indica que un cáncer de mama probablemente responderá al tratamiento con trastuzumab ; [27] [28] una mutación en el exón 11 del protooncogén c-KIT , un marcador que indica que un tumor del estroma gastrointestinal (GIST) probablemente responderá al tratamiento con imatinib ; [29] [30] y las mutaciones en el dominio de tirosina quinasa de EGFR1 , un marcador que indica que un carcinoma de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) de un paciente probablemente responderá al tratamiento con gefitinib o erlotinib . [31] [32]

Farmacodinamia y farmacocinética

Los biomarcadores del cáncer también se pueden utilizar para determinar el régimen de tratamiento más eficaz para el cáncer de una persona en particular. [33] Debido a las diferencias en la composición genética de cada persona, algunas personas metabolizan o cambian la estructura química de los medicamentos de manera diferente. En algunos casos, la disminución del metabolismo de ciertos medicamentos puede crear condiciones peligrosas en las que se acumulan altos niveles del medicamento en el cuerpo. Como tal, las decisiones sobre la dosificación de medicamentos en tratamientos particulares del cáncer pueden beneficiarse de la detección de dichos biomarcadores. Un ejemplo es el gen que codifica la enzima tiopurina metiltransferasa (TPMPT) . [34] Las personas con mutaciones en el gen TPMT no pueden metabolizar grandes cantidades del medicamento contra la leucemia , la mercaptopurina , lo que potencialmente causa una caída fatal en el recuento de glóbulos blancos para dichos pacientes. Por lo tanto, se recomienda que a los pacientes con mutaciones de TPMT se les administre una dosis menor de mercaptopurina por consideraciones de seguridad. [35]

Seguimiento de la respuesta al tratamiento

Los biomarcadores del cáncer también han demostrado ser útiles para controlar la eficacia de un tratamiento a lo largo del tiempo. Se están realizando muchas investigaciones en este ámbito en particular, ya que los biomarcadores eficaces tienen el potencial de proporcionar una reducción significativa de los costes en la atención al paciente, ya que las pruebas actuales basadas en imágenes, como la TC y la RMN, para controlar el estado del tumor son muy costosas. [36]

Un biomarcador notable que está atrayendo una atención significativa es el biomarcador proteico S100 -beta en el seguimiento de la respuesta del melanoma maligno . En estos melanomas, los melanocitos , las células que producen el pigmento en nuestra piel, producen la proteína S100-beta en altas concentraciones que dependen del número de células cancerosas. Por lo tanto, la respuesta al tratamiento se asocia con niveles reducidos de S100-beta en la sangre de estos individuos. [37] [38]

De manera similar, otras investigaciones de laboratorio han demostrado que las células tumorales que experimentan apoptosis pueden liberar componentes celulares como el citocromo c , los nucleosomas , la citoqueratina-18 escindida y la E-cadherina . Los estudios han descubierto que estas macromoléculas y otras pueden encontrarse en circulación durante la terapia contra el cáncer, lo que proporciona una fuente potencial de métricas clínicas para monitorear el tratamiento. [36]

Reaparición

Los biomarcadores del cáncer también pueden ofrecer valor en la predicción o el seguimiento de la recurrencia del cáncer . El ensayo de cáncer de mama Oncotype DX® es una de esas pruebas que se utilizan para predecir la probabilidad de recurrencia del cáncer de mama. Esta prueba está destinada a mujeres con cáncer de mama invasivo en etapa temprana (estadio I o II), sin ganglios linfáticos y con receptor de estrógeno positivo (ER+) que serán tratadas con terapia hormonal . Oncotype DX analiza un panel de 21 genes en células tomadas durante la biopsia del tumor . Los resultados de la prueba se dan en forma de una puntuación de recurrencia que indica la probabilidad de recurrencia a los 10 años. [39] [40]

Usos de los biomarcadores en la investigación del cáncer

Desarrollo de dianas farmacológicas

Además de su uso en la medicina oncológica, los biomarcadores se utilizan a menudo en todo el proceso de descubrimiento de fármacos contra el cáncer. Por ejemplo, en la década de 1960, los investigadores descubrieron que la mayoría de los pacientes con leucemia mieloide crónica poseían una anomalía genética particular en los cromosomas 9 y 22, denominada cromosoma Filadelfia . Cuando estos dos cromosomas se combinan, crean un gen causante de cáncer conocido como BCR-ABL . En estos pacientes, este gen actúa como el punto inicial principal en todas las manifestaciones fisiológicas de la leucemia. Durante muchos años, el BCR-ABL se utilizó simplemente como un biomarcador para estratificar un cierto subtipo de leucemia. Sin embargo, los desarrolladores de fármacos finalmente pudieron desarrollar imatinib , un fármaco potente que inhibía eficazmente esta proteína y reducía significativamente la producción de células que contenían el cromosoma Filadelfia. [41] [42]

Puntos finales sustitutos

Otro campo prometedor de aplicación de los biomarcadores es el de los criterios de valoración indirectos . En esta aplicación, los biomarcadores actúan como sustitutos de los efectos de un fármaco sobre la progresión del cáncer y la supervivencia. Idealmente, el uso de biomarcadores validados evitaría que los pacientes tuvieran que someterse a biopsias tumorales y a largos ensayos clínicos para determinar si un nuevo fármaco funciona. En el estándar de atención actual, la métrica para determinar la eficacia de un fármaco es comprobar si ha disminuido la progresión del cáncer en humanos y, en última instancia, si prolonga la supervivencia. Sin embargo, los sustitutos de biomarcadores exitosos podrían ahorrar tiempo, esfuerzo y dinero sustanciales si los fármacos que fallan pudieran eliminarse del proceso de desarrollo antes de llevarlos a ensayos clínicos.

Algunas características ideales de los biomarcadores de punto final sustitutos incluyen: [43] [44]

Dos áreas en particular que están recibiendo atención como marcadores sustitutos incluyen las células tumorales circulantes (CTC) [45] [46] y los miRNA circulantes [47] [48] . Ambos marcadores están asociados con la cantidad de células tumorales presentes en la sangre y, como tales, se espera que proporcionen un sustituto de la progresión tumoral y la metástasis . Sin embargo, las barreras significativas para su adopción incluyen la dificultad de enriquecer, identificar y medir los niveles de CTC y miRNA en la sangre. Es probable que se necesiten nuevas tecnologías e investigaciones para su traducción a la atención clínica. [49] [50] [51]

Tipos de biomarcadores del cáncer

Biomarcadores moleculares del cáncer

Otros ejemplos de biomarcadores:

Biomarcadores de cáncer sin especificidad

No todos los biomarcadores del cáncer tienen que ser específicos de cada tipo de cáncer. Algunos biomarcadores que se encuentran en el sistema circulatorio se pueden utilizar para determinar un crecimiento anormal de las células presentes en el cuerpo. Todos estos tipos de biomarcadores se pueden identificar mediante análisis de sangre de diagnóstico, que es una de las principales razones para hacerse pruebas de salud con regularidad. Al hacerse pruebas con regularidad, muchos problemas de salud, como el cáncer, se pueden descubrir en una etapa temprana, lo que evita muchas muertes.

Se ha demostrado que la proporción de neutrófilos a linfocitos es un determinante no específico para muchos cánceres. Esta proporción se centra en la actividad de dos componentes del sistema inmunológico que participan en la respuesta inflamatoria, que se ha demostrado que es mayor en presencia de tumores malignos. [71] Además, el factor de crecimiento básico de fibroblastos ( bFGF ) es una proteína que participa en la proliferación de células. Desafortunadamente, se ha demostrado que en presencia de tumores es muy activo, lo que ha llevado a la conclusión de que puede ayudar a que las células malignas se reproduzcan a un ritmo más rápido. [72] La investigación ha demostrado que los anticuerpos anti-bFGF se pueden utilizar para ayudar a tratar tumores de muchos orígenes. [72] Además, el factor de crecimiento similar a la insulina (IGF-R) está involucrado en la proliferación y el crecimiento celular. Es posible que esté involucrado en la inhibición de la apoptosis, muerte celular programada debido a algún defecto. [73] Debido a esto, los niveles de IGF-R pueden aumentar cuando hay cáncer como el de mama, próstata, pulmón y colorrectal. [74]

Véase también

Referencias

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