Las neuronas espinosas medianas ( MSN ), también conocidas como neuronas de proyección espinosa ( SPN ), son un tipo especial de neurona GABAérgica inhibidora que representa aproximadamente el 90% de las neuronas dentro del cuerpo estriado humano , una estructura de los ganglios basales . [1] Las neuronas espinosas medianas tienen dos fenotipos primarios (tipos característicos): MSN de tipo D1 de la vía directa y MSN de tipo D2 de la vía indirecta. [2] [3] [4] La mayoría de las MSN estriatales contienen solo receptores de dopamina de tipo D1 o tipo D2 , pero una subpoblación de MSN exhibe ambos fenotipos. [2] [3] [4]
Las MSN de la vía directa excitan su estructura de salida de ganglios basales finales (como el tálamo ) y promueven comportamientos asociados; [2] estas neuronas expresan receptores de dopamina de tipo D1 , receptores de adenosina A1 , péptidos de dinorfina y péptidos de sustancia P. [2] [3] Las MSN de la vía indirecta inhiben su estructura de salida y, a su vez, inhiben los comportamientos asociados; [2] estas neuronas expresan receptores de dopamina de tipo D2 , receptores de adenosina A2A (A2A), heterotetrámeros DRD2-A2A y encefalina . [3] [5] Ambos tipos expresan receptores de glutamato ( NMDAR y AMPAR ), receptores colinérgicos ( M1 y M4 ) [6] y los receptores CB1 se expresan en el área somatodendrítica de ambos tipos de MSN. [3] [7] Una subpoblación de MSN contiene receptores tanto de tipo D1 como de tipo D2, y aproximadamente el 40 % de los MSN estriatales expresan ARNm tanto de DRD1 como de DRD2 . [2] [3] [4] En el núcleo accumbens (NAcc), estos MSN de tipo mixto que contienen receptores tanto de tipo D1 como de tipo D2 están contenidos principalmente en la capa NAcc . [2]
Las neuronas espinosas del estriado dorsal desempeñan un papel fundamental en la iniciación y el control de los movimientos del cuerpo, las extremidades y los ojos. Las neuronas espinosas del estriado ventral desempeñan un papel fundamental en la motivación, la recompensa, el refuerzo y la aversión. Los subtipos de neuronas espinosas medianas dorsales y ventrales (es decir, tipo D1 directo y tipo D2 indirecto) son fenotipos idénticos , pero sus conexiones de salida difieren. [2] [3]
Las neuronas espinosas medianas son neuronas de proyección de tamaño mediano con dendritas muy ramificadas . El cuerpo celular mide entre 15 y 18 μm y tiene cinco dendritas primarias que se ramifican. Al principio, las dendritas no tienen espinas, pero aproximadamente en el primer punto de ramificación se vuelven densamente espinosas. Las ramificaciones producen campos dendríticos casi esféricos de entre 200 y 300 μm. [9]
Alrededor del 90% de las neuronas del cuerpo estriado son neuronas de proyección media, el otro 10% son interneuronas . [1] En la vía directa, las neuronas se proyectan directamente al globo pálido interno (GPi) y a la pars reticulata de la sustancia negra (SNpr). En la vía indirecta, las MSN se proyectan finalmente a estas dos estructuras a través de una conexión intermedia al globo pálido externo (GPe) y al pálido ventral (VP). [2] El GPe y el VP envían una proyección GABAérgica al núcleo subtalámico , que luego envía proyecciones glutamatérgicas al GPi y al SNpr. [2] Tanto el GPi como el SNpr envían proyecciones inhibidoras a los núcleos dentro del tálamo . [2]
Las MSN son neuronas GABAérgicas inhibidoras , pero el efecto de las MSN directas (dMSN) y las MSN indirectas (iMSN) en sus estructuras de salida finales difiere: las dMSN excitan, mientras que las iMSN inhiben, sus estructuras de salida de los ganglios basales (por ejemplo, el tálamo ). [2] Dentro de los ganglios basales, hay varios circuitos complejos de bucles neuronales, todos los cuales incluyen neuronas espinosas medianas.
Las entradas corticales, talámicas y del tronco encefálico que llegan a las neuronas espinosas medianas muestran una gran divergencia, ya que cada axón entrante establece contactos con muchas neuronas espinosas y cada neurona espinosa recibe una gran cantidad de entradas de diferentes axones entrantes. Como estas entradas son glutamatérgicas, exhiben una influencia excitatoria sobre las neuronas espinosas medianas inhibidoras.
También hay interneuronas en el cuerpo estriado que regulan la excitabilidad de las neuronas espinosas medianas. Las conexiones sinápticas entre una interneurona GABAérgica particular, la interneurona de picos rápidos que expresa parvalbúmina y las neuronas espinosas están cerca del soma de las neuronas espinosas, o cuerpo celular. [10] Recordemos que los potenciales postsinápticos excitatorios causados por entradas glutamatérgicas en las dendritas de las neuronas espinosas solo causan un potencial de acción cuando la onda de despolarización es lo suficientemente fuerte al entrar en el soma celular. Dado que la influencia de las interneuronas de picos rápidos se encuentra tan cerca de esta puerta crítica entre las dendritas y el soma, pueden regular fácilmente la generación de un potencial de acción. Además, otros tipos de interneuronas GABAérgicas hacen conexiones con las neuronas espinosas. Estas incluyen interneuronas que expresan tirosina hidroxilasa [11] [12] y neuropéptido Y. [ 13] [14]
La vía directa dentro de los ganglios basales recibe información excitatoria de la corteza, el tálamo y otras regiones cerebrales. En la vía directa, las neuronas espinosas medianas se proyectan a la división interna del globo pálido (GPi) o a la pars reticular de la sustancia negra (SNpr o SNr). Estos núcleos se proyectan a la capa profunda del colículo superior y controlan los movimientos oculares rápidos (sacadas), [15] y también se proyectan al tálamo ventral, que a su vez se proyecta a las neuronas motoras superiores en la corteza motora primaria (giro precentral). [16] Las salidas de SNr y GPi son núcleos inhibidores tónicamente activos y, por lo tanto, inhiben constantemente el tálamo (y, por lo tanto, la corteza motora). Sin embargo, la actividad transitoria en las neuronas espinosas medianas de la vía directa (inhibitoria) en última instancia desinhibe las proyecciones del tálamo a la corteza motora y permite el movimiento. [17]
La vía indirecta también recibe información excitatoria de varias regiones cerebrales. Las neuronas espinosas medianas de la vía indirecta se proyectan al segmento externo del globo pálido (GPe). Al igual que el GPi, el GPe es un núcleo inhibidor tónicamente activo. El GPe se proyecta al núcleo subtalámico excitador (STN), que a su vez se proyecta al GPi y al SNr. [16] Cuando la vía indirecta no está activada, la actividad en el STN es suprimida por el GPe, lo que se traduce en una menor actividad de SNr/GPi aguas abajo y, por lo tanto, en un aumento de la actividad de las neuronas de la corteza motora y del tálamo. Cuando las neuronas de la vía indirecta se activan, las neuronas del GPe se inhiben, lo que desinhibe el STN. El STN luego excita las neuronas SNr/GPi, suprimiendo la actividad del tálamo/corteza motora. [17]
Los modelos clásicos de la función estriatal han postulado que la activación de la vía directa conduce al movimiento, mientras que la activación de la vía indirecta conduce a la terminación del movimiento. [18] [19] Este modelo está respaldado por experimentos que demuestran que la estimulación optogenética de las neuronas espinosas medianas de la vía directa aumenta la locomoción, mientras que la estimulación de las neuronas espinosas medianas de la vía indirecta inhibe la locomoción. [20] El equilibrio de la actividad directa/indirecta en el movimiento está respaldado por evidencia de trastornos neurodegenerativos , incluida la enfermedad de Parkinson (EP), que se caracteriza por la pérdida de neuronas de dopamina que se proyectan al cuerpo estriado, hipoactividad en la vía directa e hiperactividad en las neuronas de la vía indirecta, junto con disfunción motora. [21] Esto da como resultado la pérdida de la selección de acción normal, ya que la pérdida de dopamina impulsa la actividad en la vía indirecta, inhibiendo globalmente todos los paradigmas motores. Esto puede explicar la iniciación de la acción deteriorada, las acciones lentas ( bradicinesia ) y la iniciación motora voluntaria deteriorada en pacientes con Parkinson. Por otra parte, la enfermedad de Huntington , que se caracteriza por la degradación preferencial de las neuronas espinosas medianas de la vía indirecta, da lugar a movimientos no deseados ( corea ) que pueden resultar de una inhibición de movimiento deteriorada y una actividad predominante de la vía directa. [22] Una hipótesis alternativa relacionada es que el cuerpo estriado controla la iniciación y selección de la acción a través de una arquitectura de "centro-envolvente", donde la activación de un subconjunto de neuronas de la vía directa inicia movimientos mientras que los patrones motores estrechamente relacionados representados por las neuronas circundantes son inhibidos por la inhibición lateral a través de las neuronas de la vía indirecta. [23] Esta hipótesis específica está respaldada por un trabajo reciente de imágenes de calcio que muestra que las neuronas espinosas medianas de la vía directa e indirecta que codifican acciones específicas están ubicadas en conjuntos organizados espacialmente. [24]
A pesar de la abundancia de evidencia para el modelo de iniciación/terminación, evidencia reciente usando ratones transgénicos que expresan indicadores de calcio en la vía directa o indirecta demostró que ambas vías están activas en la iniciación de la acción, pero ninguna está activa durante la inactividad, [25] un hallazgo que ha sido replicado usando imágenes simultáneas de calcio de dos canales. [26] Esto ha llevado a un cambio de paradigma en los modelos de funcionamiento estriatal, de modo que los modelos más nuevos postulan que la vía directa facilita los movimientos deseados, mientras que la vía indirecta inhibe simultáneamente los movimientos no deseados. [27] [28] De hecho, técnicas y análisis más sofisticados, como la optogenética dependiente del estado, han revelado que ambas vías están muy involucradas en la ejecución de la secuencia de acción, [29] y que específicamente, ambas vías estriatales están involucradas en el control de la acción a nivel de elemento. [30] Sin embargo, las neuronas espinosas medianas de la vía directa principalmente señalan la iniciación/terminación de la secuencia y las neuronas espinosas medianas de la vía indirecta pueden señalar el cambio entre subsecuencias de una secuencia de acción dada. [31] Otras evidencias sugieren que las vías directa e indirecta influyen de manera opuesta en la terminación del movimiento; específicamente, el momento relativo de su actividad determina si una acción terminará. [32]
Experimentos recientes han establecido que las vías directas e indirectas del cuerpo estriado dorsal no solo participan en el movimiento. Experimentos iniciales en un paradigma de autoestimulación intracraneal sugirieron roles opuestos en el reforzamiento para las dos vías; específicamente, se encontró que la estimulación de las neuronas espinosas medianas de la vía directa era reforzante, mientras que la estimulación de las neuronas espinosas medianas de la vía indirecta era aversiva. [33] Sin embargo, un estudio posterior (utilizando parámetros de estimulación más relevantes fisiológicamente) encontró que la estimulación de las vías directa e indirecta era reforzante, pero que la estimulación específica de la vía resultó en el desarrollo de diferentes estrategias de acción. [34] Independientemente, estos estudios sugieren un papel crítico para el reforzamiento en el cuerpo estriado dorsal, en oposición a que el cuerpo estriado solo cumple un papel en el control del movimiento.
La vía directa del cuerpo estriado ventral dentro de los ganglios basales media el aprendizaje basado en recompensas y la prominencia del incentivo apetitivo , que se asigna a los estímulos gratificantes . [35]
La vía indirecta del cuerpo estriado ventral dentro de los ganglios basales media el aprendizaje basado en la aversión y la prominencia motivacional aversiva, que se asigna a los estímulos aversivos . [35]
Lista de los distintos tipos de células del cuerpo humano adulto
[El cuerpo estriado] recibe entradas dopaminérgicas del área tegmental ventral (ATV) y la sustancia negra (SNr) y entradas glutamatérgicas de varias áreas, incluida la corteza, el hipocampo, la amígdala y el tálamo (Swanson, 1982; Phillipson y Griffiths, 1985; Finch, 1996; Groenewegen et al., 1999; Britt et al., 2012). Estas entradas glutamatérgicas hacen contacto en las cabezas de las espinas dendríticas de las neuronas de proyección espinosa media GABAérgicas (MSN) estriatales, mientras que las entradas dopaminérgicas hacen sinapsis en el cuello de la espina, lo que permite una interacción importante y compleja entre estas dos entradas en la modulación de la actividad de MSN ... También debe notarse que hay una pequeña población de neuronas en el NAc que coexpresan receptores D1 y D2, aunque esto está en gran medida restringido a la capa del NAc (Bertran-González et al., 2008). ... Las neuronas en las subdivisiones del núcleo y la capa del NAc también difieren funcionalmente. El núcleo del NAc está involucrado en el procesamiento de estímulos condicionados, mientras que la capa del NAc es más importante en el procesamiento de estímulos no condicionados; Clásicamente, se piensa que estas dos poblaciones de MSN estriatales tienen efectos opuestos en la salida de los ganglios basales. La activación de las dMSN causa una excitación neta del tálamo que resulta en un ciclo de retroalimentación cortical positivo; actuando así como una señal de "ir" para iniciar el comportamiento. La activación de las iMSN, sin embargo, causa una inhibición neta de la actividad talámica que resulta en un bucle de retroalimentación cortical negativo y por lo tanto sirve como un "freno" para inhibir el comportamiento ... también hay evidencia creciente de que las iMSN juegan un papel en la motivación y la adicción (Lobo y Nestler, 2011; Grueter et al., 2013). Por ejemplo, la activación optogenética de las iMSN del núcleo y la cubierta del NAc suprimió el desarrollo de un CPP de cocaína mientras que la ablación selectiva de las iMSN del núcleo y la cubierta del NAc ... mejoró el desarrollo y la persistencia de un CPP de anfetamina (Durieux et al., 2009; Lobo et al., 2010). Estos hallazgos sugieren que las iMSN pueden modular bidireccionalmente la recompensa de la droga. ... En conjunto, estos datos sugieren que las iMSN normalmente actúan para restringir el comportamiento de consumo de drogas y el reclutamiento de estas neuronas puede de hecho ser protector contra el desarrollo del uso compulsivo de drogas.
Se pueden diferenciar dos clases de MSN, que se distribuyen de forma homogénea en el cuerpo estriado, por su conectividad de salida y su expresión de receptores de dopamina y adenosina y neuropéptidos. En el estriado dorsal (representado mayoritariamente por el núcleo caudado-putamen), las MSN encefalinérgicas conectan el estriado con el globo pálido (globo pálido lateral) y expresan el péptido encefalina y una alta densidad de receptores de dopamina D2 y adenosina A2A (también expresan receptores de adenosina A1), mientras que las MSN dinorfinérgicas conectan el estriado con la sustancia negra (pars compacta y reticulata) y el núcleo entopeduncular (globo pálido medial) y expresan los péptidos dinorfina y sustancia P y receptores de dopamina D1 y adenosina A1 pero no A2A (Ferré et al., 1997; Gerfen, 2004; Quiroz et al., 2009). Estos dos fenotipos diferentes de MSN también están presentes en el estriado ventral (representado principalmente por el núcleo accumbens y el tubérculo olfatorio). Sin embargo, aunque son fenotípicamente iguales a sus contrapartes dorsales, tienen algunas diferencias en términos de conectividad. En primer lugar, no solo las MSN encefalinérgicas sino también las dinorfinérgicas proyectan a la contraparte ventral del globo pálido lateral, el pálido ventral, que, de hecho, tiene características tanto del globo pálido lateral como del medial en su conectividad aferente y eferente. Además del pálido ventral, el globo pálido medial y la sustancia negra-VTA, el estriado ventral envía proyecciones a la amígdala extendida, el hipotálamo lateral y el núcleo tegmental pedunculopontino. Finalmente, a diferencia del cuerpo estriado dorsal, la pars reticulata de la sustancia negra no es un área de destino principal para el cuerpo estriado ventral, que dirige preferentemente su salida del mesencéfalo a la pars compacta de la sustancia negra y al ATV (Heimer et al., 1995; Robertson y Jian, 1995; Ferré, 1997). También es importante mencionar que un pequeño porcentaje de MSN tienen un fenotipo mixto y expresan receptores tanto D1 como D2 (Surmeier et al., 1996). ... Los receptores A2A se localizan predominantemente postsinápticamente en la espina dendrítica de las MSN encefalinérgicas pero no dinorfinérgicas, co-localizados con los receptores D2... Presinápticamente, los receptores CB1 se localizan en las terminales GABAérgicas de las interneuronas o colaterales de las MSN, y también en las terminales glutamatérgicas pero no en las dopaminérgicas... Postsinápticamente, los receptores CB1 se localizan en el área somatodendrítica de las MSN (Rodriguez et al., 2001; Pickel et al., 2004; 2006; Köfalvi et al., 2005) y tanto las MSN encefalinérgicas como las dinorfinérgicas expresan receptores CB1 (Martín et al., 2008).
La dopamina desempeña papeles críticos en la regulación de las funciones psicomotoras en el cerebro (Bromberg-Martin et al., 2010; Cools, 2011; Gerfen y Surmeier, 2011). Los receptores de dopamina son una superfamilia de receptores acoplados a proteína G heptahelicoidales, y se agrupan en dos categorías, receptores tipo D1 (D1, D5) y tipo D2 (D2, D3, D4), basados en propiedades funcionales para estimular la adenilil ciclasa (AC) a través de Gs/olf e inhibir la AC a través de Gi/o, respectivamente... Se ha demostrado que los receptores D1 forman el heterooligómero con los receptores D2, y que el heterooligómero del receptor D1–D2 se acopla preferentemente a la señalización Gq/PLC (Rashid et al., 2007a,b). La expresión de los receptores de dopamina D1 y D2 se segrega en gran medida en neuronas de la vía directa e indirecta en el cuerpo estriado dorsal, respectivamente (Gerfen et al., 1990; Hersch et al., 1995; Heiman et al., 2008). Sin embargo, se sabe que una cierta proporción de neuronas espinosas medianas expresan tanto receptores D1 como D2 (Hersch et al., 1995). El análisis de la expresión génica mediante la técnica RT-PCR de una sola célula estimó que el 40% de las neuronas espinosas medianas expresan ARNm de los receptores D1 y D2 (Surmeier et al., 1996).
Los aumentos inducidos por cafeína en la disponibilidad de D2R en el cuerpo estriado ventral se asociaron con aumentos inducidos por cafeína en el estado de alerta (Volkow et al., 2015). ... Fig. 2. Mapas cerebrales que muestran diferencias significativas en la disponibilidad de D2R/D3R (potencial de unión no desplazable o BPND), entre placebo y cafeína
En particular, en el cuerpo estriado, la liberación de DA influye rápidamente en la transmisión sináptica modulando los receptores AMPA y NMDA.
Evidencias recientes indican que la inactivación de los receptores D2, en la vía estriatopalida indirecta en roedores, es necesaria tanto para la adquisición como para la expresión de la conducta aversiva, y la activación del receptor D1 de la vía directa controla el aprendizaje basado en la recompensa (Hikida et al., 2010; Hikida et al., 2013). Parece que podemos concluir que las vías directas e indirectas del NAc, a través de los receptores D1 y D2, sirven para roles distintos de anticipación y valoración en la capa y el núcleo del NAc, lo que es consistente con las observaciones sobre la segregación espacial y la diversidad de respuestas de las neuronas dopaminérgicas del mesencéfalo para condiciones gratificantes y aversivas, algunas codificando valor motivacional, otras saliencia motivacional, cada una conectada con redes cerebrales distintas y teniendo roles distintos en el control motivacional (Bromberg-Martin et al., 2010; Cohen et al., 2012; Lammel et al., 2013). ... Por lo tanto, los resultados anteriores, junto con las observaciones actuales, implican que la respuesta pshell del NAc refleja una señal de predicción/anticipación o saliencia, y la respuesta pcore del NAc es una respuesta de valoración (señal predictiva de recompensa) que señala el valor de refuerzo negativo del cese del dolor (es decir, analgesia anticipada).