Neisseria meningitidis , a menudo denominada meningococo , es una bacteria gramnegativa que puede causar meningitis y otras formas de enfermedad meningocócica como la meningococemia , una sepsis potencialmente mortal. La bacteria se denomina coco porque es redonda y, más concretamente, diplococo por su tendencia a formar parejas.
Alrededor del 10% de los adultos son portadores de la bacteria en la nasofaringe . [1] Como patógeno exclusivamente humano, causa deterioro del desarrollo y la muerte en aproximadamente el 10% de los casos. Provoca la única forma de meningitis bacteriana que se sabe que se produce de forma epidémica , principalmente en África y Asia. Ocurre en todo el mundo tanto en forma epidémica como endémica. [2]
N. meningitidis se transmite a través de la saliva y las secreciones respiratorias al toser, estornudar, besar, masticar juguetes y al compartir una fuente de agua dulce. También se ha informado que se transmite a través del sexo oral y causa uretritis en los hombres. [3] Infecta sus células huésped adhiriéndose a ellas con extensiones largas y delgadas llamadas pili y las proteínas expuestas a la superficie Opa y Opc y tiene varios factores de virulencia .
El meningococo puede causar meningitis y otras formas de enfermedad meningocócica. [4] Inicialmente produce síntomas generales como fatiga , fiebre y dolor de cabeza y puede progresar rápidamente a rigidez de cuello , coma y muerte en el 10% de los casos. Las petequias ocurren en aproximadamente el 50% de los casos. La probabilidad de supervivencia está altamente correlacionada con los niveles de cortisol en sangre, y los niveles más bajos antes de la administración de esteroides se corresponden con una mayor mortalidad del paciente. [5] Los síntomas de la meningitis meningocócica se confunden fácilmente con los causados por otras bacterias, como Haemophilus influenzae y Streptococcus pneumoniae . [6] [7] La sospecha de meningitis es una emergencia médica y se recomienda una evaluación médica inmediata. La orientación actual en el Reino Unido es que si se sospecha un caso de meningitis meningocócica o septicemia (infección de la sangre), se deben administrar antibióticos por vía intravenosa y la persona enferma debe ingresarse en el hospital. [8] Esto significa que es menos probable que las pruebas de laboratorio confirmen la presencia de Neisseria meningitidis, ya que los antibióticos reducirán drásticamente la cantidad de bacterias en el cuerpo. La guía del Reino Unido se basa en la idea de que la reducción de la capacidad para identificar la bacteria se ve compensada por la reducción de las posibilidades de muerte . [ cita necesaria ]
La septicemia causada por Neisseria meningitidis ha recibido mucha menos atención pública que la meningitis meningocócica, aunque la septicemia se ha relacionado con muertes infantiles. [6] La septicemia meningocócica generalmente causa una erupción purpúrica , que no pierde su color cuando se presiona con un portaobjetos de vidrio (" que no blanquea ") y no causa los síntomas clásicos de la meningitis. Esto significa que quienes no son conscientes de la importancia de la erupción pueden ignorar la afección. La septicemia conlleva una tasa de mortalidad aproximada del 50% en unas pocas horas desde el inicio inicial. [ cita necesaria ]
Otras complicaciones graves incluyen el síndrome de Waterhouse-Friderichsen , una hemorragia masiva, generalmente bilateral, en las glándulas suprarrenales causada por meningococemia fulminante, insuficiencia suprarrenal y coagulación intravascular diseminada . [7] No todos los casos de erupción similar a la púrpura se deben a septicemia meningocócica; Otras posibles causas, como la púrpura trombocitopénica idiopática (PTI; un trastorno plaquetario ) y la púrpura de Henoch-Schönlein , también requieren una investigación inmediata. [ cita necesaria ]
N. meningitidis es un diplococo gramnegativo ya que tiene una membrana externa e interna con una fina capa de peptidoglicano en el medio. Tiene un tamaño de 0,6 a 1,0 micrómetros. Da positivo para la enzima citocromo c oxidasa . [9]
N. meningitidis forma parte de la flora normal no patógena de la nasofaringe de hasta 8 a 25% de los adultos. [10] Coloniza e infecta únicamente a los humanos y nunca ha sido aislado de otros animales. Se cree que esto se debe a la incapacidad de la bacteria para obtener hierro de fuentes distintas a la transferrina y lactoferrina humanas . [6]
Las cepas patógenas se clasifican según la estructura antigénica de su cápsula de polisacárido . [11] La distribución de serotipos varía notablemente en todo el mundo. [10] Entre los 13 tipos capsulares identificados de N. meningitidis , seis (A, B, C, W135, X e Y) representan la mayoría de los casos de enfermedad en todo el mundo. [12] El tipo A ha sido el más prevalente en África y Asia, pero es raro o prácticamente ausente en América del Norte. En Estados Unidos, el serogrupo B es la causa predominante de enfermedad y mortalidad, seguido por el serogrupo C. Los múltiples subtipos han dificultado el desarrollo de una vacuna universal para la enfermedad meningocócica. [ cita necesaria ]
El lipoligosacárido (LOS) es un componente de la membrana externa de N. meningitidis . Este actúa como una endotoxina y es responsable del shock séptico y la hemorragia debido a la destrucción de los glóbulos rojos. [13] Otros factores de virulencia incluyen una cápsula de polisacárido que previene la fagocitosis del huésped y ayuda a evadir la respuesta inmune del huésped. La adhesión es otra estrategia de virulencia clave para invadir con éxito la célula huésped. Hay varias proteínas conocidas que participan en la adhesión y la invasión, o median en interacciones con receptores específicos de la célula huésped. Estos incluyen la adhesina pilina tipo IV que media la unión de la bacteria a las células epiteliales de la nasofaringe , [14] [15] proteínas Opa y Opc expuestas a la superficie que median interacciones con receptores específicos de la célula huésped, [16] y NadA que es involucrados en la adhesión. [17]
Los meningococos patógenos que han invadido el torrente sanguíneo deben poder sobrevivir en el nuevo nicho, esto se ve facilitado por la adquisición y utilización de hierro (FetA y Hmbr), resistiendo la muerte oxidativa intracelular mediante la producción de catalasa y superóxido dismutasa y la capacidad de evitar la muerte mediada por el complemento. (fHbp). [16] Los meningococos producen una proteasa IgA, una enzima que escinde los anticuerpos de clase IgA y, por lo tanto, permite que las bacterias evadan una subclase del sistema inmunológico humoral. [ cita necesaria ]
En China se descubrió una cepa hipervirulenta. Su impacto aún está por determinar. [7]
La proteína de unión al factor H (fHbp) que se exhibe en N. meningitidis y algunas especies comensales es el principal inhibidor de la vía alternativa del complemento . La fHbp protege a los meningococos de la muerte mediada por el complemento en experimentos con suero humano, pero también se ha demostrado que protege a los meningococos de los péptidos antimicrobianos in vitro . La proteína de unión al factor H es clave para la patogénesis de N. meningitidis y, por lo tanto, es importante como posible candidato a vacuna. [18] Las porinas también son un factor importante para la inhibición del complemento tanto para especies patógenas como comensales. Las porinas son importantes para la adquisición de nutrientes. Las porinas también son reconocidas por TLR2 y se unen a factores del complemento ( C3b , C4b , factor H y C4bp (proteína de unión al factor 4b del complemento)). La cooperación con pili para la internalización mediada por CR3 es otra función de las porinas. Las porinas también hacen posible la capacidad de translocarse a las células huésped y modular la producción de especies reactivas de oxígeno y la apoptosis. Cepas de la misma especie pueden expresar diferentes porinas. [ cita necesaria ]
Se han determinado al menos ocho genomas completos de cepas de Neisseria meningitidis que codifican entre 2.100 y 2.500 proteínas. [19]
El genoma de la cepa MC58 (serogrupo B) tiene 2.272.351 pares de bases. Cuando se secuenció en 2000, se encontró que contenía 2158 marcos de lectura abiertos (ORF). De ellos, se predijo una función biológica en 1.158 (53,7%). Se encontraron tres islas principales de transferencia horizontal de ADN . Dos codifican proteínas implicadas en la patogenicidad. La tercera isla sólo codifica proteínas hipotéticas. También encontraron más genes que experimentan variación de fase que cualquier patógeno conocido hasta entonces. La variación de fase es un mecanismo que ayuda al patógeno a evadir el sistema inmunológico del huésped. [20]
El tamaño del genoma de la cepa H44/76 es de 2,18 Mb y codifica 2.480 marcos de lectura abiertos (ORF), en comparación con 2,27 Mb y 2.465 ORF para MC58. [19] Ambas cepas tienen un contenido de GC del 51,5%. [19] Una comparación con MC58 mostró que cuatro genes están presentes de forma única en H44/76 y nueve genes solo están presentes en MC58. De todos los ORF en H44/76, 2317 (93%) muestran más del 99% de identidad de secuencia. [19]
La secuencia completa del genoma de la cepa NMA510612 (serogrupo A) consta de un cromosoma circular con un tamaño de 2.188.020 pb y el contenido medio de GC es del 51,5%. Se predice que el cromosoma posee 4 operones de ARNr, 163 elementos de inserción (IS), 59 ARNt y 2462 ORF. [21]
Existe una base de datos pública disponible para la tipificación de secuencias multilocus del genoma central de N. meningitidis (cgMLST). Disponible en: Neisseria mecanografía
La transformación genética es el proceso mediante el cual una célula bacteriana receptora toma ADN de una célula vecina e integra este ADN en el genoma del receptor mediante recombinación . En N. meningitidis , la transformación del ADN requiere la presencia de secuencias cortas de ADN (de 9 a 10 meros que residen en regiones codificantes ) del ADN del donante. Estas secuencias se denominan secuencias de captación de ADN (DUS) . El reconocimiento específico de estas secuencias está mediado por una pilina tipo IV . [22] En N. meningitidis, las DUS se producen con una densidad significativamente mayor en los genes implicados en la reparación y recombinación del ADN (así como en la restricción, modificación y replicación ) que en otros grupos de genes anotados. La sobrerrepresentación de DUS en los genes de reparación y recombinación del ADN puede reflejar el beneficio de mantener la integridad de la maquinaria de reparación y recombinación del ADN al incorporar preferentemente genes de mantenimiento del genoma, que podrían reemplazar a sus contrapartes dañadas en la célula receptora. [23]
N. meningititis coloniza la mucosa nasofaríngea , que es rica en macrófagos . Tras su activación, los macrófagos producen superóxido (O 2 − ) y peróxido de hidrógeno (H 2 O 2 ). Por tanto, es probable que N. meningitidis sufra estrés oxidativo durante su ciclo de vida. [24] En consecuencia, un beneficio importante de la transformación genética a N. meningitidis puede ser el mantenimiento de la maquinaria de recombinación y reparación de la célula que elimina los daños oxidativos del ADN, como los causados por el oxígeno reactivo . Esto es consistente con la idea más general de que la transformación beneficia a las bacterias patógenas al facilitar la reparación de los daños en el ADN producidos por las defensas oxidativas del huésped durante la infección. [25]
La población de meningococos es genéticamente muy diversa, esto se debe a las transferencias horizontales de genes en la nasofanringe. La transferencia de genes puede ocurrir dentro y entre genomas de especies de Neisseria y es el principal mecanismo para adquirir nuevos rasgos. [26] Esto se ve facilitado por la competencia natural de los meningococos para absorber ADN extraño. [17] Las especies comensales de Neisseria pueden actuar como reservorio de genes que pueden adquirirse; Así es, por ejemplo, como puede ocurrir el cambio de cápsula como medio para esconderse del sistema inmunológico. [17] Una cepa invasiva de N. meningitidis del serogrupo C surgió en Nigeria en 2013; la cepa era un nuevo tipo de secuencia, ST-10217, determinada mediante tipificación de secuencia multilocus . [27] Se determinó que una cepa comensal de N. meningitidis adquirió un profago de 8 kb, la isla asociada a la enfermedad meningocócica (MDAΦ), previamente asociada con hiperinvasividad; [17] y el operón de la cápsula del serogrupo C completo, convirtiéndose así en una cepa hipervirulenta. Esto ilustra cómo pueden surgir cepas hipervirulentas a partir de cepas no patógenas debido a la alta propensión a las transferencias de genes y la captación de ADN por parte de N. meningitidis . [27]
Se envía una pequeña cantidad de líquido cefalorraquídeo (LCR) al laboratorio lo antes posible para su análisis. El diagnóstico se sospecha cuando se observan diplococos gramnegativos en la tinción de Gram de una muestra centrifugada de LCR; a veces se encuentran dentro de los glóbulos blancos . La identificación microscópica tarda entre 1 y 2 horas después de la llegada de la muestra al laboratorio. [4]
El estándar de oro del diagnóstico es el aislamiento microbiológico de N. meningitidis mediante crecimiento a partir de un líquido corporal estéril, que podría ser LCR o sangre. [7] El diagnóstico se confirma cuando el organismo ha crecido, generalmente en una placa de agar chocolate , pero también en agar Thayer-Martin . Para diferenciar cualquier crecimiento bacteriano de otras especies, se analiza una pequeña cantidad de una colonia bacteriana para detectar oxidasa , catalasa para la cual todas las Neisseria clínicamente relevantes muestran una reacción positiva, y los carbohidratos maltosa , sacarosa y glucosa , en los cuales N. meningitidis fermentará eso. es decir, utilizar la glucosa y la maltosa. Finalmente, la serología determina el subgrupo de N. meningitidis , lo cual es importante para fines de vigilancia epidemiológica ; A menudo, esto sólo puede hacerse en laboratorios especializados. [ cita necesaria ]
Las pruebas anteriores requieren un mínimo de 48 a 72 horas para hacer crecer el organismo y hasta una semana más para serotipificar. El crecimiento puede fallar, y a menudo falla, ya sea porque se han administrado antibióticos de manera preventiva o porque las muestras se han transportado de manera inapropiada, ya que el organismo es extremadamente susceptible a los antibióticos y exigente en cuanto a sus requisitos de temperatura, CO 2 y medio de crecimiento. [ cita necesaria ]
Cuando estaban disponibles, sobre todo en los países industrializados, se han utilizado cada vez más las pruebas de reacción en cadena de la polimerasa (PCR); La PCR puede identificar rápidamente el organismo y funciona incluso después de que se hayan administrado antibióticos. [7]
Todos los contactos recientes del paciente infectado durante los siete días anteriores al inicio deben recibir medicación para evitar que contraigan la infección. Esto incluye especialmente a los niños pequeños y sus cuidadores o contactos en la guardería, así como a cualquier persona que haya tenido exposición directa al paciente a través de besos, compartiendo utensilios o intervenciones médicas como la reanimación boca a boca . Cualquiera que comiera, durmiera o permaneciera con frecuencia en la casa del paciente durante los siete días anteriores al inicio de los síntomas, o aquellos que se sentaran junto al paciente en un vuelo de avión o en un salón de clases durante ocho horas o más, también deben recibir quimioprofilaxis . El fármaco de elección suele ser la rifampicina oral durante unos días. [7]
Recibir una dosis de la vacuna meningocócica antes de viajar a un país en el "cinturón de meningitis" o recibir una vacuna de refuerzo contra la meningitis, normalmente con cinco años de diferencia, podría evitar que alguien contraiga una infección por el patógeno. [28]
En los EE. UU. hay varias vacunas disponibles para prevenir la enfermedad meningocócica. Algunas de las vacunas cubren el serogrupo B, mientras que otras cubren A, C, W e Y. [29] Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) recomiendan que todos los adolescentes reciban la vacuna MenACWY y un refuerzo, con MenB opcional. MenACWY y MenB también se recomiendan para personas de otras edades con diversas afecciones médicas y factores de riesgo social. [29]
Una vacuna meningocócica de polisacárido (MPSV4) ha estado disponible desde la década de 1970 y es la única vacuna meningocócica autorizada para personas mayores de 55 años. MPSV4 se puede usar en personas de 2 a 55 años si las vacunas MCV4 no están disponibles o están contraindicadas. Dos vacunas meningocócicas conjugadas (MCV4) tienen licencia para su uso en los EE. UU. La primera vacuna conjugada se autorizó en 2005 y la segunda en 2010. Las vacunas conjugadas son la vacuna preferida para personas de 2 a 55 años de edad. Está indicado en personas con inmunidad deteriorada, como síndrome nefrótico o esplenectomía . [ cita necesaria ]
En junio de 2012, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) aprobó una vacuna combinada contra dos tipos de enfermedades meningocócicas y la enfermedad por Hib para bebés y niños de 6 semanas a 18 meses de edad. La vacuna, Menhibrix , fue diseñada para prevenir la enfermedad causada por Neisseria meningitidis serogrupos C e Y, y Haemophilus influenzae tipo b (Hib). Fue la primera vacuna meningocócica que se pudo administrar a bebés de tan solo seis semanas de edad. [30]
En octubre de 2014, la FDA aprobó la primera vacuna eficaz contra el serogrupo B, denominada Trumenba , para su uso en personas de 10 a 25 años. [31]
En 2010, el Proyecto de Vacuna contra la Meningitis introdujo una vacuna llamada MenAfriVac en el cinturón africano de meningitis . Fue fabricado por el fabricante de medicamentos genéricos Serum Institute of India y cuesta 50 centavos de dólar por inyección. Comenzó en Burkina Faso en 2010 y se ha otorgado a 215 millones de personas en Benin , Camerún , Chad , Costa de Marfil , Etiopía , Ghana , Malí , Níger , Mauritania , Nigeria , Senegal , Sudán , Togo y Gambia . [32] La campaña de vacunación ha resultado en la casi eliminación de la meningitis por serogrupo A de los países participantes. [33]
Las personas con infección confirmada por N. meningitidis deben ser hospitalizadas inmediatamente para recibir tratamiento con antibióticos. Debido a que la enfermedad meningocócica puede diseminarse muy rápidamente, a menudo se administra una dosis única de antibiótico intramuscular lo antes posible, incluso antes de la hospitalización, si los síntomas de la enfermedad parecen lo suficientemente sospechosos. [7] Se deben usar antibióticos de cefalosporina de tercera generación (es decir, cefotaxima , ceftriaxona ) para tratar una infección meningocócica sospechada o comprobada por cultivo antes de que estén disponibles los resultados de susceptibilidad a los antibióticos. [34] Las guías de práctica clínica respaldan el tratamiento empírico en caso de que no se pueda realizar primero una punción lumbar para recolectar líquido cefalorraquídeo (LCR) para pruebas de laboratorio. [34] [35] El tratamiento con antibióticos puede afectar los resultados de las pruebas microbiológicas, pero se puede hacer un diagnóstico sobre la base de hemocultivos y exámenes clínicos. [36]
N. meningitidis es una de las principales causas de enfermedad, deterioro del desarrollo y muerte durante la infancia en los países industrializados y ha sido responsable de epidemias en África y Asia. Cada año, entre 2.500 y 3.500 personas se infectan con N. meningitidis en Estados Unidos, con una frecuencia de aproximadamente 1 entre 100.000. Los niños menores de cinco años corren mayor riesgo, seguidos por los adolescentes en edad de asistir a la escuela secundaria. Las tasas en el cinturón africano de meningitis llegaban a 1 entre 1.000 y 1 entre 100 antes de la introducción de una vacuna en 2010. [7] La incidencia de la enfermedad meningocócica es mayor entre los bebés (niños menores de un año) cuyo sistema inmunológico es relativamente inmaduro. En los países industrializados hay un segundo pico de incidencia en adultos jóvenes, que se congregan muy cerca, viven en dormitorios o fuman. [37] El desarrollo de vacunas está en curso. [38]
Se transmite a través de la saliva y otras secreciones respiratorias al toser, estornudar, besar y masticar juguetes. La inhalación de gotitas respiratorias de un portador , que puede ser alguien que se encuentre en las primeras etapas de la enfermedad, puede transmitir la bacteria. El contacto estrecho con un portador es el factor de riesgo predominante . Otros factores de riesgo incluyen una respuesta inmune general o local debilitada, como una infección reciente de las vías respiratorias superiores, tabaquismo y deficiencia del complemento . El período de incubación es corto, de 2 a 10 días. En individuos susceptibles, N. meningitidis puede invadir el torrente sanguíneo y causar una infección sistémica , sepsis, coagulación intravascular diseminada , alteración de la circulación y shock séptico . [ cita necesaria ]
En 1884, Ettore Marchiafava y Angelo Celli observaron por primera vez la bacteria dentro de las células del líquido cefalorraquídeo (LCR). [39] En 1887, Anton Weichselbaum aisló la bacteria del LCR de pacientes con meningitis bacteriana. [40] Llamó a la bacteria Diplococcus intracelularis meningitidis . [39]
Los componentes de Neisseria meningitidis se están aprovechando en biotecnología. Su enzima Cas9 es una herramienta útil en la edición de genes CRISPR porque la enzima es pequeña y tiene características de direccionamiento distintas a la enzima comúnmente utilizada de Streptococcus pyogenes . [41] La proteína de la superficie celular FrpC de Neisseria meningitidis ha sido diseñada para permitir el acoplamiento covalente entre proteínas, porque genera un anhídrido reactivo cuando se expone al calcio. [42] La bacteria también expresa enzimas únicas capaces de escindir anticuerpos IgA . [43]
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