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SCN1A

La subunidad alfa de la proteína del canal de sodio tipo 1 ( SCN1A ), es una proteína que en los humanos está codificada por el gen SCN1A . [5] [6] [7] [8]

Ubicación del gen

El gen SCN1A se encuentra en el cromosoma 2 de los humanos y está formado por 26 exones que abarcan una longitud total de 6030 pares de bases de nucleótidos . [9] [10] El empalme alternativo del exón 5 da lugar a dos exones alternativos. [11] El promotor se ha identificado 2,5 pares de kilobases aguas arriba del sitio de inicio de la transcripción, y los exones 5' no traducidos pueden mejorar la expresión del gen SCN1A en células SH-SY5Y, una línea celular humana derivada de un neuroblastoma . [12]

Función

El canal de sodio de vertebrados es un canal iónico dependiente de voltaje esencial para la generación y propagación de potenciales de acción , principalmente en nervios y músculos. Los canales de sodio sensibles al voltaje son complejos heteroméricos que consisten en una gran subunidad alfa glicosilada formadora de poros central y 2 subunidades beta auxiliares más pequeñas. Estudios funcionales han indicado que la subunidad alfa transmembrana de los canales de sodio cerebrales es suficiente para la expresión de canales de sodio funcionales. [13] Las subunidades alfa del canal de sodio cerebral forman una subfamilia de genes con varias isoformas estructuralmente distintas agrupadas en el cromosoma 2q24, tipos I, II ( Na v 1.2 ) y III ( Na v 1.3 ). También hay varias isoformas distintas de la subunidad alfa del canal de sodio en el músculo esquelético y cardíaco ( Na v 1.4 [14] y Na v 1.5 , [15] respectivamente).

El gen SCN1A codifica la subunidad alfa del canal iónico de sodio dependiente de voltaje, lo que lo convierte en miembro de diez familias de genes paralógicos que codifican las proteínas transmembrana de sodio dependientes de voltaje Na V 1.1. Dentro de la familia de genes que codifican otras porciones de los canales de sodio dependientes de voltaje, las mutaciones de SCN1A fueron las primeras identificadas, ya que las mutaciones de este gen causaban epilepsia y convulsiones febriles. [16] De hecho, el gen SCN1A es uno de los genes mutados con mayor frecuencia en el genoma humano asociado con la epilepsia, lo que le ha dado el título de "gen superculpable". [17] Hay 900 mutaciones distintas reportadas para el gen SCN1A, aproximadamente la mitad de las mutaciones reportadas son truncamientos que dan como resultado la ausencia de proteína. [18] [19] La mitad restante de las mutaciones son mutaciones sin sentido , que se prevé que causen pérdida de función o ganancia de función , aunque muy pocas han sido probadas en cuanto a su funcionalidad en el laboratorio. [9]

Las diferencias sutiles en los canales de iones de sodio dependientes de voltaje pueden tener efectos fisiológicos devastadores y ser la base de un funcionamiento neurológico anormal. [20] [21] Las mutaciones en el gen SCN1A suelen dar lugar a diferentes formas de trastornos convulsivos; las formas más comunes de trastornos convulsivos son el síndrome de Dravet (SD), la epilepsia infantil intratable con convulsiones tónico-clónicas generalizadas (ICEGTC) y la epilepsia mioclónica limítrofe grave (SMEB). [18] Clínicamente, entre el 70 y el 80 % de los pacientes con SD tienen mutaciones identificadas específicas del gen SCN1A, que son causadas por mutaciones heterocigotas de novo del gen SCN1A. [22] Actualmente existen dos bases de datos sobre mutaciones de SCN1A, Infobase y la base de datos de variantes de SCN1A Archivado el 22 de julio de 2019 en Wayback Machine .

Los ratones con mutaciones de SCN1A, que son organismos modelo para el síndrome de Down, desarrollan rápidamente convulsiones, lo que indica una reducción significativa en la función de Na V 1.1. [10] Se ha planteado la hipótesis de que las corrientes de sodio reducidas debido a las mutaciones de Na V 1.1 pueden causar hipoexcitabilidad en las interneuronas inhibidoras GABAérgicas, lo que conduce a la epilepsia. [12] Los ratones tanto en estado homocigoto como heterocigoto desarrollan el fenotipo de convulsiones y ataxia. Aunque los ratones homocigotos mueren en promedio durante la segunda a tercera semana de vida y aproximadamente el 50% de los ratones nulos heterocigotos sobreviven hasta la edad adulta. [10] [12] [23]

Importancia clínica

Las mutaciones en el gen SCN1A causan convulsiones febriles hereditarias , GEFS+, tipo 2 y síndrome de Dravet . [24] [25] [26] [27]

Controversia sobre patentes

El 29 de noviembre de 2008, The Sydney Morning Herald informó sobre la primera evidencia de que los derechos de propiedad intelectual privados sobre el ADN humano [28] habían afectado negativamente a la atención médica. La empresa de Melbourne Genetic Technologies (GTG) controla los derechos sobre el gen y exige regalías por las pruebas realizadas sobre el gen, que pueden ayudar a identificar el síndrome de Dravet . Los médicos del Hospital Infantil de Westmead (Australia) han dicho a los periodistas que harían pruebas de detección del gen a un 50% más de niños si pudieran realizar las pruebas en el lugar.

Interacciones

Se ha demostrado que Na v 1.1 interactúa con la sintrofina, alfa 1. [ 29]

Véase también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000144285 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000064329 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ "Gen Entrez: canal de sodio SCN1A, dependiente de voltaje, tipo I, subunidad alfa".
  6. ^ Malo MS, Blanchard BJ, Andresen JM, Srivastava K, Chen XN, Li X, et al. (1994). "Localización de un supuesto gen del canal de sodio del cerebro humano (SCN1A) en la banda cromosómica 2q24". Citogenética y genética celular . 67 (3): 178–86. doi :10.1159/000133818. PMID  8062593.
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Lectura adicional

Enlaces externos

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .