La enzima Na + /K + -ATPasa está activa (es decir, utiliza energía del ATP ). Por cada molécula de ATP que utiliza la bomba, se exportan tres iones de sodio y se importan dos iones de potasio. [1] Por lo tanto, hay una exportación neta de una sola carga positiva por ciclo de bomba. El efecto neto es una concentración extracelular de iones de sodio que es 5 veces la concentración intracelular y una concentración intracelular de iones de potasio que es 30 veces la concentración extracelular. [1]
La bomba de sodio-potasio fue descubierta en 1957 por el científico danés Jens Christian Skou , quien recibió el Premio Nobel por su trabajo en 1997. Su descubrimiento marcó un importante paso adelante en la comprensión de cómo los iones entran y salen de las células, y tiene particular importancia para las células excitables como las células nerviosas , que dependen de esta bomba para responder a los estímulos y transmitir impulsos.
Todos los mamíferos tienen cuatro subtipos o isoformas diferentes de bomba de sodio. Cada una de ellas tiene propiedades y patrones de expresión tisular únicos. [2] Esta enzima pertenece a la familia de las ATPasas de tipo P.
Función
La Na + /K + -ATPasa ayuda a mantener el potencial de reposo , afecta el transporte y regula el volumen celular . [3] También funciona como un transductor/integrador de señales para regular la vía MAPK , las especies reactivas de oxígeno (ROS), así como el calcio intracelular. De hecho, todas las células gastan una gran fracción del ATP que producen (normalmente el 30% y hasta el 70% en las células nerviosas) para mantener sus concentraciones citosólicas de Na y K requeridas. [4]
Para las neuronas, la Na + /K + -ATPasa puede ser responsable de hasta 3/4 del gasto energético de la célula. [5] En muchos tipos de tejido, el consumo de ATP por las Na + /K + -ATPasas se ha relacionado con la glucólisis . Esto se descubrió por primera vez en los glóbulos rojos (Schrier, 1966), pero más tarde se ha evidenciado en las células renales, [6] los músculos lisos que rodean los vasos sanguíneos, [7] y las células de Purkinje cardíacas . [8] Recientemente, también se ha demostrado que la glucólisis es de particular importancia para la Na + /K + -ATPasa en los músculos esqueléticos, donde la inhibición de la degradación del glucógeno (un sustrato para la glucólisis ) conduce a una actividad reducida de la Na + /K + -ATPasa y a una menor producción de fuerza. [9] [10] [11]
Potencial de reposo
La Na + /K + -ATPasa, así como los efectos de la difusión de los iones involucrados, mantienen el potencial de reposo a través de las membranas.
Para mantener el potencial de membrana celular, las células mantienen una baja concentración de iones de sodio y altos niveles de iones de potasio dentro de la célula ( intracelular ). El mecanismo de bomba de sodio-potasio mueve 3 iones de sodio hacia afuera y mueve 2 iones de potasio hacia adentro, eliminando así, en total, un portador de carga positiva del espacio intracelular (ver § Mecanismo para más detalles). Además, hay un canal de cortocircuito (es decir, un canal iónico altamente permeable al K) para el potasio en la membrana, por lo que el voltaje a través de la membrana plasmática es cercano al potencial de Nernst del potasio.
Potencial de reversión
Incluso si los iones K + y Na + tienen la misma carga, pueden tener potenciales de equilibrio muy diferentes para las concentraciones externas y/o internas. La bomba de sodio-potasio se mueve hacia un estado de no equilibrio con las concentraciones relativas de Na + y K + tanto para el interior como para el exterior de la célula. Por ejemplo, la concentración de K + en el citosol es de 100 mM , mientras que la concentración de Na + es de 10 mM. Por otro lado, en el espacio extracelular, el rango de concentración habitual de K + es de aproximadamente 3,5-5 mM, mientras que la concentración de Na + es de aproximadamente 135-145 mM. [ cita requerida ]
Transporte
La exportación de iones de sodio desde la célula proporciona la fuerza impulsora para varios transportadores activos secundarios, como las proteínas de transporte de membrana , que importan glucosa , aminoácidos y otros nutrientes a la célula mediante el uso del gradiente de iones de sodio.
Otra función importante de la bomba de Na + -K + es proporcionar un gradiente de Na + que es utilizado por ciertos procesos transportadores. En el intestino , por ejemplo, el sodio se transporta fuera de la célula reabsorbente en el lado de la sangre ( líquido intersticial ) a través de la bomba de Na + -K + , mientras que, en el lado reabsorbente (lumenal), el simportador de Na + -glucosa utiliza el gradiente de Na+ creado como fuente de energía para importar tanto Na + como glucosa, lo que es mucho más eficiente que la difusión simple. Procesos similares se encuentran en el sistema tubular renal .
Control del volumen celular
La falla de las bombas Na + -K + puede provocar la hinchazón de la célula. La osmolaridad de una célula es la suma de las concentraciones de las diversas especies de iones y muchas proteínas y otros compuestos orgánicos dentro de la célula. Cuando esta es mayor que la osmolaridad fuera de la célula, el agua fluye hacia la célula a través de la ósmosis . Esto puede hacer que la célula se hinche y se lise . La bomba Na + -K + ayuda a mantener las concentraciones adecuadas de iones. Además, cuando la célula comienza a hincharse, esto activa automáticamente la bomba Na + -K + porque cambia las concentraciones internas de Na + -K + a las que la bomba es sensible. [12]
Funciona como transductor de señal
En la última década [¿ cuándo? ] , muchos laboratorios independientes han demostrado que, además del transporte clásico de iones, esta proteína de membrana también puede transmitir la señalización de unión de ouabaína extracelular a la célula a través de la regulación de la fosforilación de la proteína tirosina . Por ejemplo, un estudio investigó la función de la Na + /K + -ATPasa en el músculo del pie y el hepatopáncreas en el caracol terrestre Otala lactea comparando los estados activo y estival. [13] Concluyeron que la fosforilación reversible puede controlar los mismos medios de coordinación del uso de ATP por esta bomba de iones con las tasas de generación de ATP por vías catabólicas en O. lactea estival . Las señales descendentes a través de eventos de fosforilación de proteínas desencadenados por ouabaína incluyen la activación de las cascadas de señales de la proteína quinasa activada por mitógeno (MAPK), la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) mitocondriales, así como la activación de la fosfolipasa C (PLC) y el receptor de trifosfato de inositol (IP3) ( IP3R ) en diferentes compartimentos intracelulares. [14]
Las interacciones proteína-proteína juegan un papel muy importante en la transducción de señales mediada por la bomba Na + -K + . Por ejemplo, la bomba Na + -K + interactúa directamente con Src , una tirosina quinasa no receptora , para formar un complejo receptor de señalización. [ 15] Src es inhibida inicialmente por la bomba Na + -K + . Sin embargo , tras la posterior unión de la ouabaína, el dominio de la quinasa Src se libera y luego se activa. Con base en este escenario, NaKtide, un inhibidor peptídico de Src derivado de la bomba Na + -K + , fue desarrollado como una transducción de señales mediada por la bomba ouabaína–Na+-K+ funcional . [ 16 ] La bomba Na + -K + también interactúa con ankyrin , IP3R , PI3K , PLCgamma1 y cofilin . [ 17]
Control de los estados de actividad neuronal
Se ha demostrado que la bomba Na + -K + controla y establece el modo de actividad intrínseca de las neuronas de Purkinje cerebelosas , [18] las células mitrales del bulbo olfatorio accesorio [ 19] y probablemente otros tipos de neuronas. [20] Esto sugiere que la bomba podría no ser simplemente una molécula homeostática , de "mantenimiento" para gradientes iónicos, sino que podría ser un elemento de cálculo en el cerebelo y el cerebro . [21] De hecho, una mutación en la bomba Na + -K + causa distonía de aparición rápida - parkinsonismo , que tiene síntomas que indican que es una patología del cálculo cerebeloso. [22] Además, un bloqueo de ouabaína de las bombas Na + -K + en el cerebelo de un ratón vivo da como resultado que muestre ataxia y distonía . [23] El alcohol inhibe las bombas de sodio- potasio en el cerebelo y es probable que así sea como corrompe el cálculo cerebeloso y la coordinación corporal. [24] [25] Se ha demostrado que la distribución de la bomba Na + -K + en los axones mielinizados del cerebro humano se produce a lo largo del axolema internodal , y no dentro del axolema nodal como se pensaba anteriormente. [26] La disfunción de la bomba Na + -K + se ha relacionado con diversas enfermedades, incluidas la epilepsia y las malformaciones cerebrales. [27]
Mecanismo
La bomba de sodio-potasio se encuentra en muchas membranas celulares (plasmáticas). Impulsada por ATP, la bomba mueve los iones de sodio y potasio en direcciones opuestas, cada una en contra de su gradiente de concentración. En un solo ciclo de la bomba, se expulsan tres iones de sodio y se importan dos iones de potasio a la célula.
Observando el proceso que comienza desde el interior de la célula:
La bomba tiene una mayor afinidad por los iones Na + que por los iones K + , por lo que después de unirse al ATP , se une a 3 iones Na + intracelulares . [3]
El ATP se hidroliza , lo que lleva a la fosforilación de la bomba en un residuo de aspartato altamente conservado y la posterior liberación de ADP . Este proceso conduce a un cambio conformacional en la bomba.
El cambio conformacional expone los iones Na + a la región extracelular. La forma fosforilada de la bomba tiene una baja afinidad por los iones Na + , por lo que se liberan; por el contrario, tiene una alta afinidad por los iones K + .
La bomba une 2 iones K + extracelulares , lo que induce la desfosforilación de la bomba, volviéndola a su estado conformacional anterior, liberando así los iones K + dentro de la célula.
La forma no fosforilada de la bomba tiene mayor afinidad por los iones Na + . El ATP se une y el proceso comienza de nuevo.
Regulación
Endógeno
La Na + /K + -ATPasa es regulada positivamente por el AMPc . [28] Por lo tanto, las sustancias que causan un aumento del AMPc regulan positivamente la Na + /K + -ATPasa. Estas incluyen los ligandos de los GPCR acoplados a G s . Por el contrario, las sustancias que causan una disminución del AMPc regulan negativamente la Na + /K + -ATPasa. Estas incluyen los ligandos de los GPCR acoplados a G i . Nota: Los primeros estudios indicaron el efecto opuesto , pero luego se descubrió que eran inexactos debido a factores adicionales que complicaban la situación. [ cita requerida ]
La Na + /K + -ATPasa está regulada negativamente de forma endógena por el pirofosfato de inositol 5-InsP7, una molécula de señalización intracelular generada por IP6K1 , que libera un dominio autoinhibitorio de PI3K p85α para impulsar la endocitosis y la degradación. [29]
La Na + /K + -ATPasa también está regulada por fosforilación reversible. Las investigaciones han demostrado que en animales en estival, la Na + /K + -ATPasa se encuentra en forma fosforilada y de baja actividad. La desfosforilación de la Na + /K + -ATPasa puede recuperarla a la forma de alta actividad. [13]
Exógeno
La Na + /K + -ATPasa puede modificarse farmacológicamente mediante la administración de fármacos de forma exógena. Su expresión también puede modificarse a través de hormonas como la triyodotironina , una hormona tiroidea . [13] [30]
La contracción muscular depende de una concentración intracelular de Ca 2+ de 100 a 10.000 veces superior a la del estado de reposo , que se produce por la liberación de Ca 2+ del retículo sarcoplásmico de las células musculares. Inmediatamente después de la contracción muscular, el Ca 2+ intracelular vuelve rápidamente a su concentración normal mediante una enzima transportadora en la membrana plasmática y una bomba de calcio en el retículo sarcoplásmico , lo que hace que el músculo se relaje.
Según la hipótesis de Blaustein, [31] esta enzima transportadora ( intercambiador Na + /Ca 2+ , NCX) utiliza el gradiente de Na generado por la bomba Na + - K + para eliminar Ca 2+ del espacio intracelular, por lo tanto, al ralentizar la bomba Na + - K + se produce un nivel de Ca 2+ permanentemente elevado en el músculo , que puede ser el mecanismo del efecto inotrópico a largo plazo de los glucósidos cardíacos como la digoxina. El problema con esta hipótesis es que a concentraciones farmacológicas de digital, menos del 5% de las moléculas de Na/K-ATPasa, específicamente la isoforma α2 en el músculo liso cardíaco y arterial ( K d = 32 nM), se inhiben, lo que no es suficiente para afectar la concentración intracelular de Na + . Sin embargo, aparte de la población de Na/K-ATPasa en la membrana plasmática, responsable del transporte de iones, hay otra población en las caveolas que actúa como receptor de digital y estimula el receptor de EGF . [32] [33] [34] [35]
Regulación farmacológica
En ciertas condiciones, como en el caso de la enfermedad cardíaca, la Na + /K + -ATPasa puede necesitar ser inhibida por medios farmacológicos. Un inhibidor comúnmente utilizado en el tratamiento de la enfermedad cardíaca es la digoxina (un glucósido cardíaco ) que esencialmente se une "a la parte extracelular de la enzima, es decir, que se une al potasio, cuando está en un estado fosforilado, para transferir potasio dentro de la célula" [36]. Después de que se produce esta unión esencial, se produce una desfosforilación de la subunidad alfa que reduce el efecto de la enfermedad cardíaca. Es a través de la inhibición de la Na + /K + -ATPasa que los niveles de sodio comenzarán a aumentar dentro de la célula, lo que en última instancia aumenta la concentración de calcio intracelular a través del intercambiador de sodio-calcio. Esta mayor presencia de calcio es lo que permite que se incremente la fuerza de contracción. En el caso de pacientes en los que el corazón no bombea lo suficientemente fuerte como para proporcionar lo que necesita el cuerpo, el uso de digoxina ayuda a superar esto temporalmente.
Descubrimiento
La Na + /K + -ATPasa fue propuesta por Jens Christian Skou en 1957 mientras trabajaba como profesor asistente en el Departamento de Fisiología de la Universidad de Aarhus , Dinamarca . Publicó su trabajo ese mismo año. [37]
En 1997, recibió la mitad del Premio Nobel de Química "por el primer descubrimiento de una enzima transportadora de iones, Na + ,K + -ATPasa". [38]
Genes
Alfa: ATP1A1 , ATP1A2 , ATP1A3 , ATP1A4 . La ATP1A1 se expresa de forma ubicua en los vertebrados y la ATP1A3 en el tejido nervioso. La ATP1A2 también se conoce como "alfa(+)". La ATP1A4 es específica de los mamíferos.
ATP1B4 , aunque estrechamente relacionado con ATP1B1, ATP1B2 y ATP1B3, perdió su función como subunidad beta de Na + /K + -ATPasa. [39]
La evolución paralela de la resistencia a los esteroides cardiotónicos en muchos vertebrados
Varios estudios han detallado la evolución de la resistencia a los esteroides cardiotónicos de la familia de genes de la subunidad alfa de Na/K-ATPasa (ATP1A) en vertebrados a través de sustituciones de aminoácidos ubicadas con mayor frecuencia en el primer dominio del bucle extracelular. [40] [41] [42] [43] [44] [45] [46] Las sustituciones de aminoácidos que confieren resistencia a los esteroides cardiotónicos han evolucionado de forma independiente muchas veces en todos los grupos principales de tetrápodos. [44] ATP1A1 se ha duplicado en algunos grupos de ranas y los duplicados neofuncionalizados llevan las mismas sustituciones de resistencia a los esteroides cardiotónicos (Q111R y N122D) que se encuentran en ratones, ratas y otros muroides. [47] [40] [41] [42]
En los insectos
En Drosophila melanogaster , la subunidad alfa de la Na + /K + -ATPasa tiene dos parálogos, ATPα (ATPα1) y JYalpha (ATPα2), resultantes de una antigua duplicación en insectos. [48] En Drosophila, ATPα1 se expresa de forma ubicua y elevada, mientras que ATPα2 se expresa más elevadamente en los testículos masculinos y es esencial para la fertilidad masculina. Los insectos tienen al menos una copia de ambos genes y, ocasionalmente, duplicaciones. También se ha observado una baja expresión de ATPα2 en otros insectos. Se han observado duplicaciones y neofuncionalización de ATPα1 en insectos que están adaptados a toxinas esteroides cardiotónicas como cardenólidos y bufadienólidos . [48] [49] [50] Los insectos adaptados a los esteroides cardiotónicos suelen tener una serie de sustituciones de aminoácidos, con mayor frecuencia en el primer bucle extracelular de ATPα1, que confieren resistencia a la inhibición de los esteroides cardiotónicos. [51] [52]
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