Gen codificador de proteínas en la especie Homo sapiens
La subunidad alfa de la proteína del canal de sodio tipo 1 ( SCN1A ), es una proteína que en los humanos está codificada por el gen SCN1A . [5] [6] [7] [8]
Ubicación del gen
El gen SCN1A se encuentra en el cromosoma 2 de los humanos y está formado por 26 exones que abarcan una longitud total de 6030 pares de bases de nucleótidos . [9] [10] El empalme alternativo del exón 5 da lugar a dos exones alternativos. [11] El promotor se ha identificado 2,5 pares de kilobases aguas arriba del sitio de inicio de la transcripción, y los exones 5' no traducidos pueden mejorar la expresión del gen SCN1A en células SH-SY5Y, una línea celular humana derivada de un neuroblastoma . [12]
Función
El canal de sodio de vertebrados es un canal iónico dependiente de voltaje esencial para la generación y propagación de potenciales de acción , principalmente en nervios y músculos. Los canales de sodio sensibles al voltaje son complejos heteroméricos que consisten en una gran subunidad alfa glicosilada formadora de poros central y 2 subunidades beta auxiliares más pequeñas. Estudios funcionales han indicado que la subunidad alfa transmembrana de los canales de sodio cerebrales es suficiente para la expresión de canales de sodio funcionales. [13] Las subunidades alfa del canal de sodio cerebral forman una subfamilia de genes con varias isoformas estructuralmente distintas agrupadas en el cromosoma 2q24, tipos I, II ( Na v 1.2 ) y III ( Na v 1.3 ). También hay varias isoformas distintas de la subunidad alfa del canal de sodio en el músculo esquelético y cardíaco ( Na v 1.4 [14] y Na v 1.5 , [15] respectivamente).
El gen SCN1A codifica la subunidad alfa del canal iónico de sodio dependiente de voltaje, lo que lo convierte en miembro de diez familias de genes paralógicos que codifican las proteínas transmembrana de sodio dependientes de voltaje Na V 1.1. Dentro de la familia de genes que codifican otras porciones de los canales de sodio dependientes de voltaje, las mutaciones de SCN1A fueron las primeras identificadas, ya que las mutaciones de este gen causaban epilepsia y convulsiones febriles. [16] De hecho, el gen SCN1A es uno de los genes mutados con mayor frecuencia en el genoma humano asociado con la epilepsia, lo que le ha dado el título de "gen superculpable". [17] Hay 900 mutaciones distintas reportadas para el gen SCN1A, aproximadamente la mitad de las mutaciones reportadas son truncamientos que dan como resultado la ausencia de proteína. [18] [19] La mitad restante de las mutaciones son mutaciones sin sentido , que se prevé que causen pérdida de función o ganancia de función , aunque muy pocas han sido probadas en cuanto a su funcionalidad en el laboratorio. [9]
Las diferencias sutiles en los canales de iones de sodio dependientes de voltaje pueden tener efectos fisiológicos devastadores y ser la base de un funcionamiento neurológico anormal. [20] [21] Las mutaciones en el gen SCN1A suelen dar lugar a diferentes formas de trastornos convulsivos; las formas más comunes de trastornos convulsivos son el síndrome de Dravet (SD), la epilepsia infantil intratable con convulsiones tónico-clónicas generalizadas (ICEGTC) y la epilepsia mioclónica limítrofe grave (SMEB). [18] Clínicamente, entre el 70 y el 80 % de los pacientes con SD tienen mutaciones identificadas específicas del gen SCN1A, que son causadas por mutaciones heterocigotas de novo del gen SCN1A. [22] Actualmente existen dos bases de datos sobre mutaciones de SCN1A, Infobase y la base de datos de variantes de SCN1A Archivado el 22 de julio de 2019 en Wayback Machine .
Los ratones con mutaciones de SCN1A, que son organismos modelo para el síndrome de Down, desarrollan rápidamente convulsiones, lo que indica una reducción significativa en la función de Na V 1.1. [10] Se ha planteado la hipótesis de que las corrientes de sodio reducidas debido a las mutaciones de Na V 1.1 pueden causar hipoexcitabilidad en las interneuronas inhibidoras GABAérgicas, lo que conduce a la epilepsia. [12] Los ratones tanto en estado homocigoto como heterocigoto desarrollan el fenotipo de convulsiones y ataxia. Aunque los ratones homocigotos mueren en promedio durante la segunda a tercera semana de vida y aproximadamente el 50% de los ratones nulos heterocigotos sobreviven hasta la edad adulta. [10] [12] [23]
Importancia clínica
Las mutaciones en el gen SCN1A causan convulsiones febriles hereditarias , GEFS+, tipo 2 y síndrome de Dravet . [24] [25] [26] [27]
Controversia sobre patentes
El 29 de noviembre de 2008, The Sydney Morning Herald informó sobre la primera evidencia de que los derechos de propiedad intelectual privados sobre el ADN humano [28] habían afectado negativamente a la atención médica. La empresa de Melbourne Genetic Technologies (GTG) controla los derechos sobre el gen y exige regalías por las pruebas realizadas sobre el gen, que pueden ayudar a identificar el síndrome de Dravet . Los médicos del Hospital Infantil de Westmead (Australia) han dicho a los periodistas que harían pruebas de detección del gen a un 50% más de niños si pudieran realizar las pruebas en el lugar.
Interacciones
Se ha demostrado que Na v 1.1 interactúa con la sintrofina, alfa 1. [ 29]
Véase también
Referencias
- ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000144285 – Ensembl , mayo de 2017
- ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000064329 – Ensembl , mayo de 2017
- ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- ^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- ^ "Gen Entrez: canal de sodio SCN1A, dependiente de voltaje, tipo I, subunidad alfa".
- ^ Malo MS, Blanchard BJ, Andresen JM, Srivastava K, Chen XN, Li X, et al. (1994). "Localización de un supuesto gen del canal de sodio del cerebro humano (SCN1A) en la banda cromosómica 2q24". Citogenética y genética celular . 67 (3): 178–86. doi :10.1159/000133818. PMID 8062593.
- ^ Ito M, Nagafuji H, Okazawa H, Yamakawa K, Sugawara T, Mazaki-Miyazaki E, et al. (enero de 2002). "Epilepsia autosómica dominante con convulsiones febriles más mutaciones sin sentido del gen de la subunidad alfa 1 del canal (Na+), SCN1A". Investigación sobre la epilepsia . 48 (1–2): 15–23. doi :10.1016/S0920-1211(01)00313-8. PMID 11823106. S2CID 25555020.
- ^ Catterall WA, Goldin AL, Waxman SG (diciembre de 2005). "Unión Internacional de Farmacología. XLVII. Nomenclatura y relaciones estructura-función de los canales de sodio dependientes de voltaje". Pharmacological Reviews . 57 (4): 397–409. doi :10.1124/pr.57.4.4. PMID 16382098. S2CID 7332624.
- ^ ab Meisler MH, O'Brien JE, Sharkey LM (junio de 2010). "Familia de genes del canal de sodio: mutaciones de la epilepsia, interacciones genéticas y efectos modificadores". The Journal of Physiology . 588 (Pt 11): 1841–8. doi :10.1113/jphysiol.2010.188482. PMC 2901972 . PMID 20351042.
- ^ abc Ogiwara I, Miyamoto H, Morita N, Atapour N, Mazaki E, Inoue I, et al. (mayo de 2007). "Nav1.1 se localiza en los axones de las interneuronas inhibidoras positivas a la parvalbúmina: una base de circuito para las convulsiones epilépticas en ratones portadores de una mutación del gen Scn1a". The Journal of Neuroscience . 27 (22): 5903–14. doi :10.1523/JNEUROSCI.5270-06.2007. PMC 6672241 . PMID 17537961.
- ^ Tate SK, Depondt C, Sisodiya SM, Cavalleri GL, Schorge S, Soranzo N, et al. (abril de 2005). "Predictores genéticos de las dosis máximas que reciben los pacientes durante el uso clínico de los fármacos antiepilépticos carbamazepina y fenitoína". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 102 (15): 5507–12. Bibcode :2005PNAS..102.5507T. doi : 10.1073/pnas.0407346102 . PMC 556232 . PMID 15805193.
- ^ abc Long YS, Zhao QH, Su T, Cai YL, Zeng Y, Shi YW, et al. (noviembre de 2008). "Identificación de la región promotora y los exones 5' no traducidos del gen Nav1.1 del canal de sodio dependiente de voltaje humano (SCN1A) y mejora de la expresión génica por los exones 5' no traducidos". Journal of Neuroscience Research . 86 (15): 3375–81. doi :10.1002/jnr.21790. PMID 18655196. S2CID 33673297.
- ^ Goldin AL, Snutch T, Lübbert H, Dowsett A, Marshall J, Auld V, et al. (octubre de 1986). "El ARN mensajero que codifica únicamente la subunidad alfa del canal de Na del cerebro de rata es suficiente para la expresión de canales funcionales en ovocitos de Xenopus". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 83 (19): 7503–7. Bibcode :1986PNAS...83.7503G. doi : 10.1073/pnas.83.19.7503 . PMC 386747 . PMID 2429308.
- ^ George AL, Komisarof J, Kallen RG, Barchi RL (febrero de 1992). "Estructura primaria del canal de sodio dependiente de voltaje del músculo esquelético humano adulto". Anales de neurología . 31 (2): 131–7. doi :10.1002/ana.410310203. PMID 1315496. S2CID 37892568.
- ^ Gellens ME, George AL, Chen LQ, Chahine M, Horn R, Barchi RL, Kallen RG (enero de 1992). "Estructura primaria y expresión funcional del canal de sodio dependiente de voltaje insensible a la tetrodotoxina cardíaca humana". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 89 (2): 554–8. Bibcode :1992PNAS...89..554G. doi : 10.1073/pnas.89.2.554 . PMC 48277 . PMID 1309946.
- ^ Escayg, A., MacDonald, BT, Meisler, MH, Baulac, S., Huberfeld, G., An-Gourfinkel, I., … Malafosse, A. (2000). Mutaciones de SCN1A, que codifica un canal de sodio neuronal, en dos familias con GEFS+2. Nature Genetics , 24 (4), 343–345. doi :10.1038/74159
- ^ Lossin, C. (2009). Un catálogo de variantes de SCN1A. Cerebro y desarrollo , 31 (2), 114-130. doi :10.1016/j.braindev.2008.07.011
- ^ ab Fujiwara, T., Sugawara, T., Mazaki‐Miyazaki, E., Takahashi, Y., Fukushima, K., Watanabe, M.,… Inoue, Y. (2003). Mutaciones de la subunidad α tipo 1 del canal de sodio (SCN1A) en epilepsias infantiles intratables con frecuentes convulsiones tónico-clónicas generalizadas. Cerebro , 126 (3), 531–546. doi :10.1093/cerebro/awg053
- ^ Ohmori, I., Kahlig, KM, Rhodes, TH, Wang, DW y George, AL (2006). El gen SCN1A no funcional es común en la epilepsia mioclónica grave de la infancia. Epilepsia, 47(10), 1636–1642. doi :10.1111/j.1528-1167.2006.00643.x
- ^ Kohrman, DC, Smith, MR, Goldin, AL, Harris, J., y Meisler, MH (1996). Una mutación sin sentido en el canal de sodio Scn8a es responsable de la ataxia cerebelosa en el ratón mutante jolting. Journal of Neuroscience , 16 (19), 5993–5999.
- ^ Bulman, DE (1997). Variación del fenotipo y recién llegados en trastornos de los canales iónicos. Human Molecular Genetics , 6 (10), 1679–1685. doi :10.1093/hmg/6.10.1679
- ^ Claes, L., Del-Favero, J., Ceulemans, B., Lagae, L., Van Broeckhoven, C. y De Jonghe, P. (2001). Las mutaciones de novo en el gen del canal de sodio SCN1A causan epilepsia mioclónica grave en la infancia. Revista estadounidense de genética humana , 68 (6), 1327-1332.
- ^ Yu, FH, Mantegazza, M., Westenbroek, RE, Robbins, CA, Kalume, F., Burton, KA, … Catterall, WA (2006). Corriente de sodio reducida en las interneuronas GABAérgicas en un modelo murino de epilepsia mioclónica grave en la infancia. Nature Neuroscience, 9(9), 1142–1149. doi :10.1038/nn1754
- ^ Escayg A, MacDonald BT, Meisler MH, Baulac S, Huberfeld G, An-Gourfinkel I, et al. (abril de 2000). "Mutaciones de SCN1A, que codifica un canal de sodio neuronal, en dos familias con GEFS+2". Nature Genetics . 24 (4): 343–5. doi :10.1038/74159. PMID 10742094. S2CID 29543172.
- ^ Spampanato J, Escayg A, Meisler MH, Goldin AL (octubre de 2001). "Efectos funcionales de dos mutaciones del canal de sodio dependientes del voltaje que causan epilepsia generalizada con convulsiones febriles más tipo 2". The Journal of Neuroscience . 21 (19): 7481–90. doi :10.1523/jneurosci.21-19-07481.2001. PMC 6762922 . PMID 11567038.
- ^ Nabbout R, Gennaro E, Dalla Bernardina B, Dulac O, Madia F, Bertini E, et al. (junio de 2003). "Espectro de mutaciones de SCN1A en la epilepsia mioclónica grave de la infancia". Neurología . 60 (12): 1961–7. doi :10.1212/01.wnl.0000069463.41870.2f. PMID 12821740. S2CID 604240.
- ^ Lossin C. "Base de datos de SCN1A" . Consultado el 30 de octubre de 2009.
Recopilación de variaciones genéticas en el gen SCN1A que alteran la expresión o función de Nav1.1.
- ^ Robotham J (29 de noviembre de 2008). "Se niega tratamiento a bebés enfermos en una disputa sobre ADN". Noticias nacionales . Sidney Morning Herald – smh.com.au. Consultado el 3 de diciembre de 2008 .
- ^ Gee SH, Madhavan R, Levinson SR, Caldwell JH, Sealock R, Froehner SC (enero de 1998). "Interacción de los canales de sodio del músculo y el cerebro con múltiples miembros de la familia de proteínas asociadas a la distrofina de la sintrofina". The Journal of Neuroscience . 18 (1): 128–37. doi :10.1523/jneurosci.18-01-00128.1998. PMC 6793384 . PMID 9412493.
Lectura adicional
- Lerche H, Jurkat-Rott K, Lehmann-Horn F (2001). "Canales iónicos y epilepsia". American Journal of Medical Genetics . 106 (2): 146–59. doi :10.1002/ajmg.1582. PMID 11579435.
- Isom LL (enero de 2002). "El papel de los canales de sodio en la adhesión celular". Frontiers in Bioscience . 7 (1–3): 12–23. doi : 10.2741/isom . PMID 11779698.
- Kanai K, Hirose S, Oguni H, Fukuma G, Shirasaka Y, Miyajima T, et al. (julio de 2004). "Efecto de la localización de mutaciones sin sentido en SCN1A sobre la gravedad del fenotipo de la epilepsia". Neurología . 63 (2): 329–34. doi :10.1212/01.wnl.0000129829.31179.5b. PMID 15277629. S2CID 36070893.
- Oguni H, Hayashi K, Osawa M, Awaya Y, Fukuyama Y, Fukuma G, et al. (2004). "Epilepsia mioclónica grave en la infancia: análisis clínico y relación con las mutaciones de SCN1A en una cohorte japonesa". Advances in Neurology . 95 : 103–17. PMID 15508916.
- Mulley JC, Scheffer IE, Petrou S, Dibbens LM, Berkovic SF, Harkin LA (junio de 2005). "Mutaciones SCN1A y epilepsia". Mutación humana . 25 (6): 535–42. doi : 10.1002/humu.20178 . PMID 15880351. S2CID 19148287.
- Catterall WA, Goldin AL, Waxman SG (diciembre de 2005). "Unión Internacional de Farmacología. XLVII. Nomenclatura y relaciones estructura-función de los canales de sodio dependientes de voltaje". Pharmacological Reviews . 57 (4): 397–409. doi :10.1124/pr.57.4.4. PMID 16382098. S2CID 7332624.
- Lu CM, Han J, Rado TA, Brown GB (mayo de 1992). "Expresión diferencial de dos subtipos de canales de sodio en el cerebro humano". FEBS Letters . 303 (1): 53–8. doi :10.1016/0014-5793(92)80476-W. PMID 1317301. S2CID 29330026.
- Goldin AL, Snutch T, Lübbert H, Dowsett A, Marshall J, Auld V, et al. (octubre de 1986). "El ARN mensajero que codifica únicamente la subunidad alfa del canal de Na del cerebro de rata es suficiente para la expresión de canales funcionales en ovocitos de Xenopus" (PDF) . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 83 (19): 7503–7. Bibcode :1986PNAS...83.7503G. doi : 10.1073/pnas.83.19.7503 . PMC 386747 . PMID 2429308.
- Malo MS, Blanchard BJ, Andresen JM, Srivastava K, Chen XN, Li X, et al. (1994). "Localización de un gen putativo del canal de sodio del cerebro humano (SCN1A) en la banda cromosómica 2q24". Citogenética y genética celular . 67 (3): 178–86. doi :10.1159/000133818. PMID 8062593.
- Peiffer A, Thompson J, Charlier C, Otterud B, Varvil T, Pappas C, et al. (octubre de 1999). "Un locus para convulsiones febriles (FEB3) se asigna al cromosoma 2q23-24". Anales de neurología . 46 (4): 671–8. doi :10.1002/1531-8249(199910)46:4<671::AID-ANA20>3.0.CO;2-5. PMID 10514109. S2CID 33638988.
- Wallace RH, Scheffer IE, Barnett S, Richards M, Dibbens L, Desai RR, et al. (abril de 2001). "Mutaciones de la subunidad alfa1 del canal de sodio neuronal en la epilepsia generalizada con convulsiones febriles plus". American Journal of Human Genetics . 68 (4): 859–65. doi :10.1086/319516. PMC 1275639 . PMID 11254444.
- Escayg A, Heils A, MacDonald BT, Haug K, Sander T, Meisler MH (abril de 2001). "Una nueva mutación de SCN1A asociada con la epilepsia generalizada con convulsiones febriles más prevalencia de variantes en pacientes con epilepsia". American Journal of Human Genetics . 68 (4): 866–73. doi :10.1086/319524. PMC 1275640 . PMID 11254445.
- Whitaker WR, Faull RL, Waldvogel HJ, Plumpton CJ, Emson PC, Clare JJ (marzo de 2001). "Distribución comparativa de las proteínas de los canales de sodio dependientes del voltaje en el cerebro humano". Investigación cerebral. Investigación cerebral molecular . 88 (1–2): 37–53. doi :10.1016/S0169-328X(00)00289-8. PMID 11295230.
- Claes L, Del-Favero J, Ceulemans B, Lagae L, Van Broeckhoven C, De Jonghe P (junio de 2001). "Las mutaciones de novo en el gen del canal de sodio SCN1A causan epilepsia mioclónica grave de la infancia". Revista Estadounidense de Genética Humana . 68 (6): 1327–32. doi :10.1086/320609. PMC 1226119 . PMID 11359211.
- Sugawara T, Mazaki-Miyazaki E, Ito M, Nagafuji H, Fukuma G, Mitsudome A, et al. (Agosto de 2001). "Las mutaciones de Nav1.1 provocan convulsiones febriles asociadas con convulsiones parciales afebriles". Neurología . 57 (4): 703–5. doi :10.1212/wnl.57.4.703. PMID 11524484. S2CID 45138036.
- Abou-Khalil B, Ge Q, Desai R, Ryther R, Bazyk A, Bailey R, et al. (diciembre de 2001). "Epilepsia parcial y generalizada con convulsiones febriles y una nueva mutación en SCN1A". Neurología . 57 (12): 2265–72. doi :10.1212/wnl.57.12.2265. PMID 11756608. S2CID 26448714.
- Ito M, Nagafuji H, Okazawa H, Yamakawa K, Sugawara T, Mazaki-Miyazaki E, et al. (enero de 2002). "Epilepsia autosómica dominante con convulsiones febriles más mutaciones sin sentido del gen de la subunidad alfa 1 del canal (Na+), SCN1A". Epilepsy Research . 48 (1–2): 15–23. doi :10.1016/S0920-1211(01)00313-8. PMID 11823106. S2CID 25555020.
Enlaces externos
- Entrada de GeneReviews/NCBI/NIH/UW sobre la migraña hemipléjica familiar
- Entrada en GeneReviews/NCBI/NIH/UW sobre los trastornos convulsivos relacionados con SCN1A
- SCN1A+protein,+human en los Encabezados de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .